线粒体活性氧在实验性自身免疫性脑脊髓炎发病中的作用机制

Multiple sclerosis is an autoimmune disease characterized by chronic inflammation and tissue damage in central nervous system. The pathogenesis of multiple sclerosis is still largely unknown, and novel therapeutic methods are needed. Recently, studies have shown strong evidence that mitochondria play an important role in the development of multiple sclerosis and its mouse model, experimental autoimmune encephalomyelitis. This provides a new angle for the study of the pathogenesis and the search of the novel therapeutic methods for the disease. In this project, we aim to investigate the mechanism behind the role of mitochondria in multiple sclerosis and to search for mitochondria-targeted therapeutic methods. To reach this aim, we will use mouse conplastic strains (mitochondria substitution strains) to investigate how mitochondria affect the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. Also, we will investigate the therapeutic efficacy of anti-mitochondria ROS drugs in experimental autoimmune encephalomyelitis. This study will help us to understand the pathogenesis of multiple sclerosis and search for novel therapeutic methods.

多发性硬化是主要由自身反应性T 细胞介导的中枢神经组织损伤的自身免疫病。它的发病机理还不完全明确。目前的临床治疗手段还不够完善。最近在病人和小鼠模型的研究中有确凿的证据表明：线粒体在多发性硬化的发生过程中起着重要的作用。这一发现为多发性硬化发病机理和治疗的研究提供了一个全新的切入点。在本研究里，我们的目标是进一步研究线粒体在多发性硬化中的作用机理，寻找可以调节免疫功能的线粒体靶点，和开发新的治疗方案。为了达到这一目标，我们将利用线粒体替代小鼠研究线粒体如何在实验性自身免疫性脑脊髓炎中起作用。同时，我们还将研究以线粒体反应性氧拮抗剂作为药物，治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎的有效性。这一研究将帮助我们进一步了解多发性硬化的发病机理，也可能为该病的治疗提供新的方案。

在这个项目里，我们预先的目标是研究线粒体活性氧对实验性自身性的作用机理。但是，在2013年底《Immunity》杂志发表了一片的文章里，Sena等人对这一问题提供了一个清晰的答案：线粒体活性氧通过调节CD4 T细胞的活性而影响实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生。因此，我们不得不对我们的研究计划做了比较大的调整。我们启动了一个关于自身免疫病研究的后备项目。在这个新的项目里，我们和厦门大学眼科研究所以及厦门大学第一附属医院合作进行干燥综合症的发病机制的研究。一方面，我们利用遗传学和免疫学的方法研究来自临床的干燥综合征的病人标本。另一方面，我们建立新的干燥综合征的小鼠来探索该病的发病机理。.. 我们的遗传学研究发现，在中国人群里，干燥综合征的发生和HLA-DRB1*0803等位基因最相关，而且HLA-DRB1*0803分子的氨基酸序列多态性很可能是通过改变抗原结合位点的物理属性从而调节自身抗原的呈递并最后影响该疾病的发生。另外，我们的研究确认了GTF2I 基因的rs117026326 多态性和干燥综合征相关性，并首次发现该多态性只和SSA阳性的干燥综合征相关，说明这个基因多态性很可能和自身抗体的产生有关。在我们利用免疫学方法的研究里，我们发现了和干燥综合症高度相关的三个细胞因子， BAFF， IL-17A和IL-18。其中，BAFF的细胞因子和病人的总IgG含量以及自身抗体状态相关， IL-17A和病人的淋巴灶的发生相关， 而IL-18和该疾病的发生和严重程度相关。最后，在我们对小鼠模型的研究里，我们成功地利用免疫小鼠Ro60多肽的方法建立了一种全新的干燥综合征的小鼠模型。并且，利用这种新的小鼠模型，我们发现了B细胞在这种干燥综合征的小鼠模型的发病过程中起到了至关重要的作用。.. 总之，我们的研究通过遗传学、免疫学和实验动物学的方法研究里干燥综合征的发病机理。我们的研究发现，自身抗体和细胞因子在该疾病的发生过程中起到了重要的作用。这一研究进一步帮助我们理解了干燥综合征的发病机制，并且也为针对这一疾病的治疗方案提供了参考（比如，针对B细胞或自身抗体的疗法）。