多功能钌(II)金属复合物作为非病毒基因载体介导抗肝癌研究

基于传统化疗、放疗对肝癌治疗效果不理想，手术切除率低等问题，本项目拟对以钌(II)金属复合物作为非病毒基因载体为平台的肝癌靶向治疗进行研究。该金属复合物由容易通过细胞膜，进入细胞核的钌(II)金属多吡啶系列化合物、低分子量的聚乙烯亚胺、β-环糊精、胱胺和叶酸五个部分偶合而成。该复合物既可作为药物，又可作为基因载体，能携带治疗基因和小分子药物等优点，偶合叶酸后对肝癌细胞具有靶向特异性。本项目拟研究钌(II)金属复合物抑制肝癌细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡，复合物在肿瘤组织中的分布和复合物的毒性以及通过报告基因评价其转染率，同时探索复合物携带治疗基因和环糊精包合小分子药物的抗肿瘤活性，与单独的钌(II)金属复合物相比较，观察它们的协同作用对肿瘤抑制效应。对以钌(II)金属复合物作为非病毒基因载体介导的肝癌靶向治疗作出全面评价，为其临床应用提供理论依据和技术路线。

摘要：钌(II)多吡啶金属化合物容易通过细胞膜，进入细胞核。本研究通过合成钌(II)金属复合物偶联小分子量聚乙烯亚胺、环糊精、光胺和叶酸构建新型非病毒基因载体。合成的产物通过对其毒性检测及细胞转基因试验后，筛选获得了多个系列的可生物降解具有较低毒性和较高转基因效率的非病毒载体。通过动物体内毒性及转基因试验综合评价后，选择了β-环糊精偶联小分子量聚乙烯亚胺并进一步偶联靶向叶酸构建新型靶向性载体，在体外细胞和动物体内试验中证实了新型载体具有较强靶向性和较高转基因效率。在荷瘤裸鼠的治疗中，治疗组肿瘤生长抑制明显，生存期明显延长，结果表明新型载体在肿瘤靶向基因治疗有良好的应用前景。另外进行了钌(II)多功能复合物非病毒载体的研究，我们发现了荧光较强的部分钌金属配合物适合用作非病毒载体的细胞及动物体内成像，显示了较好的示踪作用。这些为发展多功能载体提供了新的研究方法和思路。