多靶点铱(III)配合物脂质体介导抗肝癌研究

The project will be investigated based on multitarget liposomes of iridium(III) complexes for curing hepatocellular carcinoma because of the poor therapeutic effect from the traditional chemotherapy, radiotherapy and operation. The studies show that some iridium(III) complexes can not act as tumor drug because these complexes have no cytotoxic activity toward hepatocellular carcinoma cells. However, after these iridium(III) complexes are prepared to be liposomes (Ir(III)-Lipo), the liposomes can effectively inhibit the cell growth, and the percentage of inhibiting tumor growth reaches 72.55%. These liposomes are prepared by the couple with no cytotoxic iridium(III) complexes, folic acid, lecithin form egg yolk, DSPE-2000 and cholesterol. The liposomes possess multitarget and interact on the lysomes, mitochondria and tubules. The antiproliferaton, apoptotisis, distribution in tumor tissue, lysosome, mitochondria and tubules and controlling the expression of Bcl-2 proteins induced by the liposomes will be investigated in detail. The cytotoxicity in vivo of Ir(III)-Lipo will be studied compared with the iridium(III) complexes. Based on the results obtained from these studies, we shall evaluate the effect of Ir(III)-Lipo on inhibiting hepatocellular carcinoma cell growth so that we can provide theoretical basis and technological route for the clinical application.

基于传统化疗药物对肝癌治疗效果不理想，手术切除率低等问题，本项目拟对以多靶点铱(III)配合物脂质体介导肝癌靶向治疗进行研究。研究表明部分铱(III)金属配合物对肝癌细胞没有毒性，不能作为肿瘤治疗药物。然而将这些铱(III)配合物制成靶向长循环脂质体，能够有效抑制肝癌细胞增殖，且抑制肿瘤生长率高达72.55%。该脂质体由没有细胞活性的铱(III)金属配合物、叶酸、高纯蛋黄软磷脂、二硬酯酰基磷酯酰乙醇胺-聚乙二醇2000和胆固醇耦合而成。该脂质体具有多靶向性，能够作用溶酶体、线粒体、微管，直达肿瘤部位。本项目拟研究铱(III)配合物脂质体抑制肝癌细胞生长、诱导肝癌细胞凋亡、调控Bcl-2家族蛋白表达及作用于溶酶体、线粒体和微管。与单独的铱(III)配合物相比较，观察它们对肿瘤抑制效应。对多靶点铱(III)脂质体介导的肝癌靶向治疗作出全面评价，为其临床应用提供理论依据和技术路线。

肿瘤由于其无限增殖、转化和转移能力较强的基本特征，成为难以攻克的世界性难题。癌症患者可以通过手术治疗、放疗和化疗等方法进行治疗，而化疗是最常用的治疗方法之一。顺铂在临床化疗中对各种癌症的治疗起着至关重要的作用，但顺铂产生耐药性和严重的毒副作用，如恶心呕吐、肾毒性、耳毒性等，刺激科学家们研究其他的金属配合物作为癌症治疗药物。铱金属多吡啶配合物因其优异的抗肿瘤活性和细胞器靶向能力而被用于癌症治疗。铱金属配合物通过抑制生物相关蛋白活性，催化细胞氧化还原反应以及与DNA相互作用等发挥抗癌效应。. 在国家自然科学基金资助下，合成并表征铱(III)、钌(II)金属配合物38个系列共99个配合物，通过细胞毒性，细胞凋亡，细胞周期，细胞内活性氧浓度的增加，线粒体膜电位的变化，细胞色素C的释放，细胞内钙离子浓度的变化，克隆，划痕实验，细胞3D模型，RNA-sequence分析，分子对接，与细胞周期，细胞凋亡相关蛋白的表达等研究配合物体外抗癌活性。体内实验研究表明配合物具有较高的抑制实体瘤生长的能力，同时组织切片表明配合物对心、肝、脾、肾及脑组织没有副作用，说明配合物是安全的，部分配合物可用作治疗癌症的候选药物。. 通过详细的体外和体内实验，我们发现：（1）部分配合物没有活性，配合物用脂质体包裹后显示高的抗癌效率；（2）部分配合物没有活性，光照时显示高的抗癌活性；（3）部分配合物只对肿瘤细胞有活性，对正常细胞没有毒性；（4）有些配合物靶向线粒体，有些靶向内质网，而有部分靶向溶酶体，有些配合物既能靶向线粒体，溶酶体，又能靶向内质网；（5）有些配合物没有活性，普通脂质体包裹后，配合物有活性，用靶向脂质体装载以后，活性大大提高。 因此，我们认为有些体外、体内活性高的配合物可以作为潜在的治疗癌症的候选药物。.发表SCI收录论文通讯作者38篇，其中1区3篇，2区18篇，授权发明专利4件，培养硕士研究生16名，培养青年教师2名。