一种新型小RNA分子：piwi互动RNA调控肿瘤转移与II/III期肠癌患者术后复发的关系

Surgical resection is the best treatment option for patients with stage II/III colorectal cancer (CRC) patients, but tumor recurrence after resection is associated with a high risk of cancer-related death. Cancer metastasis is a major factor that caused recurrence in CRC patients. Studies from ours and other groups showed new species of RNA: piwi-interacting RNAs are involved in colorectal carcinogenesis. Our previous data discovered groups of differential expressed RNA in primary CRC tissues and liver metastasis CRC tissues, suggesting these piRNAs promote tumor metastasis and can be used as novel diagnostic or therapeutic targets for stage II/III CRC patients’ recurrence. The aim of this project is to reveal the mechanistic role of piRNAs in CRC metastasis. Furthermore, the clinical relevance regarding to prognosis will be interrogated. Finally, therapeutic value of candidate piRNA will be also investigated through PDX mice model.

II/III期肠癌患者术后复发是临床亟待解决的问题，肿瘤细胞转移和侵袭是肠癌复发重要因素。文献报导及前期研究发现：一种新型小RNA分子piwi互动RNA（piRNA）在肠癌发生、发展过程中发挥重要作用；同时，申请人在前期研究中发现原位肠癌和肝转移灶组织中存在大量差异化表达的piRNA，提示piRNA参与了肠癌转移和侵袭，并极有可能成为肠癌复发诊治的新一代靶向分子。据此，本项目拟通过分子生物学及细胞功能学实验，阐明piRNA在肠癌转移中的致病机理；通过大规模检测组织和血清标本，揭示piRNA预测II/III期肠癌患者术后复发、判断预后的临床应用价值；通过高通量活性检测及患者来源移植瘤模型确定关键piRNA的药用价值，为II/III期肠癌患者精准治疗提供理论依据。

【背景和目的】：近年来，精短RNA分子piwi互动RNA（piRNA）发现在肿瘤的发生、发展中起到关键作用。肠癌细胞增殖、转移和侵袭能力增强是肠癌发生转移、复发的重要因素。本项目拟揭示piRNA对肠癌细胞生物学表型影响，探讨其致病机理及临床应用价值。【主要研究内容】：本项目分别从组织标本中筛选候选piRNA、piRNA靶分子及其调控机制阐述、piRNA对肠癌细胞生物学表型影响展开研究。【重要结果、关键数据】：1）经高通量测序筛选和多中心验证piR-1245发现在肠癌组织中高表达，其表达水平与肠癌分期、病理分级及患者生存预后有关。2）肠癌细胞中抑制piR-1245后细胞增殖减弱、转移和侵袭能力下降、凋亡增加；而过表达piR-1245后细胞恶性表型明显增强。3）经生物信息学分析和分子细胞学实验发现piR-1245可负向调控9个抑癌基因，并与其靶基因在肠癌组织中表达呈负相关。进一步研究表明：piR-1245可在转录水平调控MDX1，在DNA甲基化水平上调控TP53INP1。4）从原位癌、癌旁健康组织及肝转移灶组织中筛选了一组肠癌转移相关piRNA。通过比对piRNA数据库，我们建立了piRNA靶基因预测分析模型。通过KEGG和GO分析揭示肠癌转移相关piRNA的靶基因网络，并发现这些网络涉及肠癌重要细胞信号转导通路。【科学意义和临床应用前景】：1）piR-1245在肠癌发生、发展中起到重要作用。抑制piR-1245可显著减弱肠癌细胞生物学活性，可为肠癌患者精准治疗提供药理靶点。2）piR-1245表达水平可作为组织标记物对肠癌术后风险评估、生存预后进行预测，为肠癌随访和用药提供帮助。3）从癌旁-癌-肝转移灶筛选了一组肠癌转移相关piRNA，可作为潜在预测肠癌复发、转移的生物标记物。4）本项目建立了基于高通量测序piRNA鉴定及靶基因预测分析的数学模型，可为今后piRNA提供帮助。