叶酸代谢通路基因变异与儿童急性淋巴细胞白血病的易感性及化疗敏感性研究

Acute lymphoblastic leukemia is the most common acute leukemia in children, with a 75% percent of childhood acute leukemia. Folate, involved in DNA methylation and nucleotide synthesis, is thought to be associated with a decreased risk of adult and children acute lymphoblastic leukemia. Many results provided the evidence that the MTHFR polymorphisms, as a crucial enzyme in folate metabolism, may contribute to the reduced childhood ALL risk in Chinese. In the present study, we will explor the role of these polymorphisms in folate metabolism pathway in childhood ALL patients in a Chinese population and further detect the serum levels of folate and the folate metabolism enzyme expression in a two-step case-control study. Then, we will analyze the variant of folate metabolism pathway on the impact of the MTX chemosensitivity. Systematic interpretation the possible molecular mechanism of folate metabolism pathway involved in the development of childhood ALL, and find biomarkers and future prevention and treatment provide an important reference.

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）占儿童急性白血病的75%以上，是威胁我国儿童健康的主要疾病之一。叶酸作为甲基供体参与细胞内DNA甲基化反应和脱氧核糖核酸的合成。通过前期研究，我们发现叶酸通路关键基因，MTHFR基因变异与儿童ALL的易感性有关。在本课题中，我们拟进一步采用两阶段病例－对照研究，探讨叶酸通路具有潜在功能学效应的基因SNPs与儿童ALL的关联，并检测血清中叶酸通路各关键酶及叶酸水平，从在体水平进一步验证分子流行病学研究结果。同时观察叶酸代谢通路基因SNPs与MTX化疗的关系，系统性阐述叶酸通路基因参与儿童ALL发生发展的可能分子机制，为寻找儿童ALL的易感性生物标志物和今后的预防和治疗提供重要参考。

急性淋巴细胞白血病占儿童肿瘤的25%以上，儿童白血病的75%，是威胁我国儿童健康的主要疾病之一。叶酸作为甲基供体参与细胞内DNA甲基化反应和脱氧核糖核酸的合成。前期研究发现叶酸通路关键基因MTHFR与儿童急性淋巴细胞白血病易感性有关。本研究通过病例-对照研究和病例研究探讨叶酸代谢通路基因在儿童急性淋巴细胞白血病发病和甲氨蝶呤化疗中肝毒性和敏感性关系。第一阶段入选病例269例，对照1039例，采用illumina芯片分析叶酸代谢通路10个关键基因的16个多态性位点，发现MTHFR，CBS，MTHFD1的多态性五个多态性位点与急性淋巴细胞白血病易感性有关。第二阶段入选病例630例，对照1329例，采用TaqMan探针技术，发现CBS rs706208，MTHFR rs1801133，rs2274976的多态性与儿童急性淋巴细胞白血病易感性相关（P值分别为<0.001，<0.001 0.020）。收集2010年12月至2015年12月在南京市儿童医院就诊的ALL患儿均采用2006年中华医学会儿童ALL诊疗建议(第三次修订草案) 共计123例，研究发现随着MTHFR rs1801133C>T的改变，AST水平降低，肝毒性发生率降低，而rs2236225的基因多态这68小时MTX代谢延迟相关。研究提示叶酸代谢通路基因在儿童急性淋巴细胞白血病发病和化疗中均发挥重要的作用。 儿童急性淋巴细胞白血病发病、化疗敏感性和毒副作用是由叶酸通路不同的基因所调控，机制不同，仍需进一步的深入研究。