LILRA4在系统性红斑狼疮发病中的作用机制研究

Systemic lupus erythematosus(SLE) is a systemic autoimmune disease. Uncontrolled plasmacytoid dendritic cell(pDC) activation and interferon α(IFNα) production play the key role in the pathogenesis. Leukocyte immunoglobulin like receptor A4(LILRA4), a receptor specifically expressed on pDCs strongly inhibits the production of IFNα. Preincubation with LILRA4 cross-linking antibody suppresses the IFNα responses of pDCs treated with HIV. In our previous study, we discovered a down-regulation of LILRA4 expression on the surface of pDCs in SLE patients,which was negatively correlated to the disease activity and 24h urea protein level，implicating the involvement of LILRA4 in the pathogenesis of SLE and lupus nephritis. In this project, we will further investigate whether the LILRA4-mediated controlling function is breached in SLE patients and its mechanism. Furthermore, the ability of LILRA4 cross-linking antibody to down-modulate pDC activation and IFNα production will be discussed, which will shed light on new strategies to treat SLE.

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及全身多系统的自身免疫病。浆细胞样树突状细胞（pDC）的异常活化及干扰素α（IFNα）的大量产生在其发病中起着关键性的作用。近年来新发现的pDC表面受体白细胞免疫球蛋白样受体（LILRA4）是IFNα产生的重要负向调控因子。国外研究提示，采用抗LILRA4单克隆抗体交联LILRA受体可抑制HIV病毒诱导的IFNα的产生。我们的前期工作显示，SLE患者pDC表面LILRA4受体表达显著减低，并且其水平与SLE患者疾病活动度及24小时蛋白尿水平呈明显负相关，提示LILRA4参与SLE及狼疮性肾炎的发病。在此基础上，本研究在国内外首次从患者、细胞、分子不同水平研究LILRA4受体在SLE发病中的作用及其机制，并探索抗LILRA4单克隆抗体的潜在治疗作用，为SLE的免疫治疗提供新的方向及理论依据。

白细胞免疫球蛋白样受体（LILRs）又称免疫球蛋白样转录物（ILTs），是一组可识别人类白细胞抗原（HLA）I类分子，进而发挥活化或抑制作用的受体。LILR基因位于19q13.4染色体区域。研究表明，多种LILR家族受体的功能异常可能在风湿免疫病的发病中存在一定作用。申请人前期研究结果表明，系统性红斑狼疮（SLE）患者浆细胞样树突样细胞（pDC）表面LILRA4受体表达显著减低。本项目在前期工作基础上，通过建立模拟SLE疾病模型的体外培养体系，结合运用遗传学、蛋白质生物化学、细胞生物学等方法与技术，分析研究LILRA4及LILRA3基因变异在SLE、原发性干燥综合征（pSS）及类风湿关节炎（RA）的易感性及发病中的作用机制。研究显示，LILRA3基因变异与中国汉族SLE、pSS及RA发病明显相关，功能性LILRA3与SLE多种临床/血清学特征如白细胞、血小板减少，及高度病情活动相关；与pSS患者多种白细胞减少及自身抗体阳性相关。在早期RA患者中，携带LILRA3危险基因型者较未携带者Sharp评分者显著增高，提示LILRA3是RA发病的易感基因且对早期患者的骨破坏有显著作用；LILRA3在RA患者血清中的表达量明显增加且与病情活动度相关。综上所述，本项目结果提示，功能性LILRA3是中国汉族人群SLE、pSS及RA发病一个新的易感性因子。