LILRA3在系统性红斑狼疮发病中的作用及其分子机制研究

Systemic lupus erythemtosus (SLE) is a classic autoimmune disease, characterized by the damage of multiple systems and organs, following with a large number of autoantibodies. The pathogenesis of SLE remains unclear. Previously, we have found that the leukocyte immunoglobulin-like receptor A3 (LILRA3) was strongly associated with SLE susceptibility. However, so far, the function of LILRA3 remains elusive. Our preliminary results indicated that SLE patients showed striking elevated expression of LILRA3 in mRNA level, compared to healthy controls; the expression of LILRA3 was corelated with SLE disease activity index. To better understand the molecule mechanisms of LILRA3 contributed to SLE development, we aim to further study: i) the expression character of LILRA3 in SLE; ii) the inducing factors of LILRA3 expression; iii) the role of LILRA3 in dendritic cell differentiation and antigen presentation to T cells; iv) related signaling pathways of LILRA3 on DC differentiation. Our study will give the new clue in the understanding of SLE pathogenesis, and may provide a novel target for the treatment of patients with SLE.

系统性红斑狼疮(SLE)是一种经典的自身免疫病，以多系统及器官损伤，伴随高滴度自身抗体产生为特征。目前SLE发病机制仍不十分清楚。我们前期研究发现，白细胞免疫球蛋白样受体A3（LILRA3）与SLE遗传易感性相关，有关结果已发表于Annuals of Rheumatic Diseases杂志。但LILRA3在SLE发病中的作用未见报道。同时我们还发现：SLE患者LILRA3水平明显高于健康人；且LILRA3表达与SLE疾病活动指标相关。我们拟进一步研究LILRA3对SLE患者树突状细胞（DC）分化、成熟的影响；探讨LILRA3促进DC分化的可能机制，为理解LILRA3在SLE中的作用机制提供直接依据。本课题将从分子、细胞和SLE患者三个层面探讨LILRA3对SLE的致病作用，为深入理解SLE发病机制提供新线索，也可能为SLE的治疗提供新的干预靶点。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种经典的自身免疫病，以多系统及器官损伤，伴随高滴度自身抗体产生为特征。目前SLE发病机制仍不十分清楚。我们前期研究发现，LILRA3与SLE遗传易感性相关，但LILRA3在SLE发病中的作用未见报道。.本课题组在前期研究的基础上，主要研究发现包括：.1、分别检测SLE患者血清及CD14+单核细胞胞内LILRA3表达水平，发现：①SLE患者血清及CD14+单核细胞胞内LILRA3表达水平均显著高于健康对照组；②SLE患者体内升高的LILRA3水平与SLE疾病活动度及狼疮性肾损害显著相关，提示LILRA3在SLE病理过程中起到重要作用；.2、分别用TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-α、IFN-γ刺激SLE患者外周血单个核细胞（PBMCs），实时定量方法检测LILRA3表达，发现，上述细胞因子均可不同程度促进LILRA3表达，但IFN-α对LILRA3表达上调作用最强；.3、以人单核细胞系（THP-1细胞）为模型，构建LILRA3过表达或siRNA质粒，制作LILRA3过表达或敲除THP-1细胞模型，以GM-CSF/IL-4/TFN-α诱导THP-1细胞向树突状细胞（DC）分化，结果发现：①过表达LILRA3可促进THP-1细胞向DC分化，DC表面分子抗原递呈分子CD80、CD86，CD40分子表达增加；②LILRA3过表达诱导的DC细胞具有更强的混合淋巴反应，提示LILRA3可能具有促进单核细胞分化的功能；③进一步的功能研究发现，LILRA3促进DC细胞分化通过MAPKp38及pSTAT1信号通路；.4、利用流式细胞术检测类风湿关节炎患者外周血CD14+细胞内LILRA3表达，发现：类风湿关节炎患者尤其是抗CCP抗体阳性者体内LILRA3表达升高，且与类风湿关节炎疾病活动指数DAS28评分正相关。.5、分选SLE及健康对照外周血CD14+单核细胞，体外LILRA3可刺激SLE患者CD14+单核细胞向M1型巨噬细胞分化，提示LILRA3可能通过促进单核/巨噬细胞向M1分化发挥促炎作用；.6、本课题从多角度研究了LILRA3在SLE中的作用，为发现SLE免疫治疗的新途径奠定了基础。本项目已完成论文3篇，包括英文论文2篇，中文论文1篇。参加学术会议5次，获国内奖励3次，课题组培养硕士研究生4名，达到了预期研究目标。