SMS1在系统性红斑狼疮发病中的作用及其机制

鞘膦脂合成酶SMS1是新近克隆出的控制细胞膜鞘膦脂SM合成的关键酶。SM是与淋巴细胞活化机能密切相关的脂质筏中的一个重要成分。申请人在SMS1通过调控细胞膜SM支持脂质筏功能对CD4+T细胞活化功能起重要作用的研究基础上，首次将SMS1-SM-脂质筏轴线研究用于临床, 并探讨其对SLE患者CD4+T细胞免疫活性调控及其在SLE发病中的作用。为此，本研究包括以下内容：一是SLE患者CD4+T细胞SMS1和 SM水平及脂质筏功能依赖的活化功能是否异常；二是在体外应用siRNA技术抑制SLE患者CD4+T细胞SMS1后探讨其对异常脂质筏依赖活化功能的影响；三是在体内应用SMS1-/-小鼠诱导SLE模型探讨SMS1基因敲除后是否对SLE的诱导有抵抗作用。本研究从病人，体外细胞培养和基因敲除动物模型等探讨SMS1在SLE发病中的作用及其机制，为临床防治SLE寻找免疫抑制剂新的靶点提供科学实验依据。

鞘膦脂合成酶SMS1是新近才被克隆出的控制细胞膜鞘膦脂SM合成的关键酶。SM是与淋巴细胞活化机能密切相关的脂质筏中的一个重要成分。我们既往的研究发现：SMS1通过调控细胞膜SM表达来支持脂质筏功能，从而在CD4+T细胞活化功能中起重要。在此基础上，申请人创新性的将SMS1-SM-脂质筏轴线研究用于临床, 并探讨其在系统性红斑狼疮（SLE） 中的作用及机制。因此，本项目拟从体内、体外实验及动物模型角度，多层次地探讨SMS1-SM-脂质筏是否通过提高CD4+T细胞的活化等功能而在SLE的发病中起关键作用。我们的研究发现：SLE患者外周血CD4+T细胞脂质筏中GM1、血清sCD30及IL-10水平升高，并与疾病活动度正相关；与正常人相比，SLE患者淋巴细胞中SMS1、SMS2表达升高，且差别有统计学意义；此外，病理检测显示在pristane诱导的SLE模型中，SMS1-/-小鼠的肾脏损害较WT.小鼠明显减轻；并且带有DBA遗传背景的SMS1-/-小鼠对胶原诱导性关节炎（CIA）在临床表现、病理检查等方面显示出一定的抵抗性。以上结果提示：SMS1-SM-脂质筏这一轴线通过影响CD4+T细胞的活化等功能而在SLE、CIA等免疫性疾病中起重要作用，为临床探讨自身免疫性疾病的发病机制、临床诊疗提供了新的依据和靶点。