酸性鞘磷脂酶/神经酰胺通路介导模拟失重大鼠动脉结构与功能重塑

Orthostatic intolerence following spaceflight threaten the flight safety and health of astronauts in which the structural and functional remodeling of arteries plays an essential role, but the mechanisms of its happening are still unclear. The activation of acid sphingomyelinase (ASM) could hydrolyze sphingomyeline to produce ceramide (Cer) promoting dysfunction and structural variation in multiple tissues through pathways as redox oxygen species (ROS) formation and inflammation. The alteration of hemodynamics and blood hemostasis during weightlessness may promote the activation of ASM/Cer in arteries. The results of our original research have shown that the protein abundance and activity of ASM in carotid artery of simulated weightless rats were enhanced significantly and the Cer had a higher content and aggregration status which mediated the ROS production and changes of vasocontractile response of the artery. In the study, we will keep clarifying the modification of ASM/Cer pathway in arteries of tail suspended rat which is a internationally acknowledged weightless animal model. The objective is to tesify the hypotheiss that the simulated weightlessness activates ASM/Cer inducing ROS production and inflammation to cause the remodeling of both stucture and function in arteries. Our result might raise new viewpoint and suggestions to the research on mechanisms of orthostatic intolerence and medical protection during manned space flight.

航天飞行后的立位耐力不良现象严重影响飞行安全与飞行人员健康，动脉结构与功能重塑是重要原因之一，其发生机制尚不清晰。酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase, ASM）可水解膜鞘磷脂产生神经酰胺(ceramide, Cer)，进而通过活性氧（redox oxygen species, ROS）及炎性反应等机制导致包括动脉的多种组织功能障碍与结构改变。失重所致血流动力学和血液内环境变化可激活动脉ASM/Cer通路。我们前期研究发现模拟失重大鼠颈总动脉ASM活性及Cer含量显著增高，介导动脉ROS生成和功能改变。推测“模拟失重可激活动脉ASM/Cer引发局部ROS产生和炎性反应导致其结构与功能重塑”。本课题拟在尾部悬吊模拟失重大鼠中，继续深入阐明不同动脉ASM/Cer改变在其结构与功能变化中的作用及下游机制。所得结论将为飞行后立位耐力不良机制理论及载人航天医务保障提出新的建议。

航天飞行后出现的立位耐力不良现象严重影响航天安全与飞行人员健康，目前仍未有满意的防护措施。研究认为，多种机制参与了其发生过程，包括血液总量减少、中枢整合及传入/传出机制、效应器机制等。其中，动脉结构与功能的区域特异性重塑是主要的参与因素之一，但失重/模拟失重通过哪些机制导致动脉改变？目前仍未有一致结论。酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase, ASM）存在于机体几乎所有细胞，可将膜鞘磷脂水解生成神经酰胺（ceramide, Cer），防止鞘脂在细胞内沉积。但是，在多种病理刺激下，其活性过度增加，产生过量Cer，影响多条重要信号通路，导致细胞功能障碍甚至病理损伤。动脉平滑肌细胞和内皮细胞中的ASM/Cer通路激活后可通过多种下游机制引发动脉结构与功能改变。本课题的主要目的是阐明尾部悬吊模拟失重大鼠不同动脉ASM/Cer通路改变，并探讨其在动脉及结构功能变化中的作用及下游机制。. 研究内容包括：观察模拟失重大鼠不同动脉ASM/Cer通路改变; 探讨ASM/Cer在模拟失重大鼠动脉结构与功能重塑中的作用; 探讨氧化应激与炎性反应是否介导ASM/Cer改变所致模拟失重大鼠动脉重建。研究发现：模拟失重可导致大鼠动脉出现时程依赖性的结构重塑，表现为颈总动脉（carotid artery, CA）和基底动脉（basilar artery, BA）发生肥厚型改变，肠系膜动脉（mesenteric artery, MA）发生萎缩性改变，股动脉（femoral artery， FA）管壁厚度和中膜面积均未发生改变，但中膜平滑肌细胞出现明显的表型转化。ASM/Cer通路在BA及CA中表达下调而在MA及FA中表达上调；ASM/Cer参与了上述动脉的结构重塑变化，在收缩功能改变中发挥防护作用；与舒张功能改变无明显关系；ASM/Cer对动脉结构与功能的调控部分与氧化应激水平和炎性反应改变有关，但ASM/Cer并非氧化应激和炎性反应的主要调控机制。. ASM/Cer通路是高血压、糖尿病等疾病的重要治疗靶点，其抑制剂研究广受关注，多种临床应用的药物均被证实为ASM功能性抑制剂，此外，二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid, DHA）亦可显著抑制体内ASM活性。因此，我们的研究结论将可能对航天飞行后立位耐力不良的防护提出药物或营养调控建议。