S1P/S1PRs调控自噬在模拟失重大鼠血管结构与功能重塑中的作用和机制研究

Exposure to weightlessness induces vascular remodeling on structure and function imposing adverse influence on the health and working ability of spacemen both in orbit and back to the earth. The mechanisms are still to be elucidated. Sphingosin-1-phosphate (S1P) is one of the most important sphingolipids closely related to the physiological and pathophysiological regulation of endothelial cell, smooth muscle cell and adventitial cell of vascular system. Autophagy acts as the crucial cellular process to keep vascular structure and function proper of which S1P is a pivotal modulator. Our preliminary data showed the simulated weightlessness changed S1P/S1P receptor (S1PRs) significantly regulating autophagy which was involved in the structural and functional remodeling of artery. So we hypothesize that S1P/S1PRs mediates the vascular structural and functional adaptation to weightlessness by modifying autophagy. We would investigate the role of S1P/S1PRs controlled autophagy in remodeling of vascular system more deeply in vivo, in vitro and in cultured cells. Our conclusion might provide new evidence for the vascular healthy interference during space fly and also be helpful to raise new idea for the space medical protection. Given the development of manned space mission of our country and roadmap of long duration space fly, our project is to some extent theoretically and practically significant.

在失重环境暴露时,血管可发生结构与功能重塑，对航天员在轨和返回后的身体健康与工作能力将造成不利影响，相关机制仍未完全阐明。1-磷酸鞘胺醇（sphingosin-1-phosphate, S1P）是重要的鞘磷脂分子之一，与血管内皮、平滑肌、外膜细胞的生理调控和病理改变密切相关。自噬是维持血管正常状态的重要细胞过程，是S1P的关键下游机制。我们的前期研究发现模拟失重可致大鼠血管S1P和自噬发生改变并参与调节血管氧化应激及功能变化。因此推测：S1P/S1P受体（S1PRs）通过调控自噬在模拟失重大鼠血管结构与功能重塑中发挥重要作用。本工作将在整体动物、离体血管和培养细胞水平，继续深入阐明模拟失重对S1P/S1PRs的影响，探讨其在不同血管自噬调控、结构及功能变化、氧化应激和炎性反应改变中的作用和机制。所得结论将为航天飞行后的血管调控理论提供新的实验依据，亦可为完善载人航天医务保障提出新的思路。

在失重环境中暴露时，人体将发生一系列适应性改变，如血液头向转移、血容量降低、骨骼肌萎缩、下肢承重骨骨质疏松、心血管系统结构与功能重塑等。其中，血管变化十分复杂，且目前所用的以补液和运动为主的对抗措施对血管的恢复作用有限。随着航天事业的发展，航天员在失重环境中的停留时间和工作强度将会大大增加，舱外活动的机会也会大量增多，保证其良好的血管功能状态对航天员在轨及返回后的身体健康和工作能力十分关键，亦是航天医学面临的重要课题。虽经多年研究，失重/模拟失重导致血管结构与功能重塑的机制并未完全阐明。鞘磷脂是细胞膜的重要组成成分，同时也做为信号分子，在细胞的凋亡、自噬、氧化应激、增殖与迁移中发挥重要作用。1-磷酸鞘胺醇（sphingosin-1-phosphate, S1P）是最重要的鞘磷脂分子之一，与血管内皮、平滑肌、外膜细胞的调控密切相关。自噬是维持血管正常结构与功能的重要细胞过程，是S1P的关键下游机制。本课题的主要目的是阐明尾部悬吊模拟失重大鼠不同动脉S1P/S1PRs通过调控自噬在血管结构与功能变化中的作用。主要内容包括：观察模拟失重大鼠不同血管S1P/S1PRs通路改变；探讨S1P/S1PRs在模拟失重大鼠血管结构与功能重塑中的作用；探讨模拟失重大鼠血管自噬改变及S1P/S1PRs对其调控；探讨自噬在模拟失重大鼠血管重塑中的作用；在培养血管细胞中进一步探讨S1P/S1PRs调控自噬及血管结构与功能重塑的机制。研究发现模拟失重可导致大鼠动脉S1P/S1PRs出现部位特异性重塑，动脉自噬水平降低，溶酶体分布、合成、功能异常，这些变化与动脉的结构与功能重建密切相关，S1P/S1PRs通过Caveolae调控溶酶体分布与合成并介导模拟失重大鼠动脉重塑的过程。S1P对心血管系统具有广泛而重要的调节作用，一些针对S1P/S1PRs的药物已在临床用于免疫系统疾病治疗，其在心血管疾病的治疗中也有明显作用。此外，一些营养物质也被证实可调控体内S1P水平。因此，我们的研究将进一步阐明航天飞行后血管结构与功能变化的机理，并可能对维持飞行中血管健康提出实用性建议。