苯并螺缩酮导向的不对称串联反应的发展及其在天然产物chaetoquadrins、peniphenones和virgatolides全合成中的应用研究

Benzannulated spiroketal skeletons are found as core structures in a variety of bioactive compounds, which have displayed activity in inhibiting human telomerase, fungi, yeasts and human ovarian cancer line OVCAR-3 etc. However, methods for their enantioselective construction are limited, and most of which suffer from difficulties in preparation of substrates and harsh reaction conditions. It’s difficult for them to meet the requirements of quantitative high-throughput screening in anti-ovarian cancer and other diseases. In order to meet the requirements of activity screening, the rapid construction of a large capacity and high quality molecular library of benzannulated spiroketals is necessary. In this project, an asymmetric dehydration/Michael addition/ketalization cascade reaction and its applications in the total synthesis of chaetoquadrins、peniphenones and virgatolides will be demonstrated.

苯并螺缩酮是一类具有生物活性多样性的重要分子骨架，含该骨架的化合物在对抗卵巢癌及其它疾病方面表现出了重要的应用潜质。目前构建苯并螺缩酮的方法比较多，但是绿色高效的合成策略却有限。本项目拟结合功能指向性合成（FOS）理念，以基于优势骨架的多样性导向合成（pDOS）为指导，从苯酚类化合物出发，采用脱水/Michael加成/缩酮化的串联反应，立体选择性地实现多官能团化苯并螺缩酮骨架的高效构筑，并探索该策略在苯并螺缩酮小分子库构建和天然产物chaetoquadrins、peniphenones和virgatolides全合成中的应用，从而为该类化合物在抗癌靶向新药创制方面提供重要的技术支撑和前期理论基础。

鉴于苯并螺缩酮类化合物在自然界中含量的有限性和生物活性的多样性，发展一种不仅可以快速构筑其核心骨架，而且还可应用于苯并螺缩酮类天然产物及其衍生物和类似物全合成的有机合成策略，对深入地探究该类化合物的生物活性、作用机制以及临床应用具有重要意义，本团队以商业可得的苯酚类化合物为原料，通过酸催化的半缩酮/脱水/Michael加成/缩酮串联反应，区域多样性合成一系列存在于peniphenone A、virgatolide和chaetoquadrins B-C等天然产物中的三环苯并螺缩酮骨架。除此之外，在本项目经费的资助下，我们还进行了如下三部分的研究：.1. 氨基甲酸炔丙酯是一类能够用于快速构筑复杂多样化杂环的底物。但是该化合物参与的反应通常需要在金属催化下才能实现，无金属催化剂参与反应的例子非常有限。本研究通过碱介导的无过渡金属催化剂参与的氨基甲酸炔丙酯和1，3-二羰基类化合物的串联反应，合成了一系列重要的4-芳基取代呋喃芳杂环联苯类化合物。该反应在碱作用下即可引发，对氨基甲酸炔丙酯类化合物参与反应的机理研究具有重要意义。.2. 从桃金娘科植物中分离得到的ericifolione具有杀虫等活性，故本研究以ericifolione为研究对象，通过醋酸钠促进的仿生互变异构/分子间杂Diels-Alder串联反应，高效构筑了高位阻二氢吡喃骨架，实现ericifolione及其与类似物的首次全合成。该项目的成功实施为含有该类吡喃骨架化合物提供简明的合成策略，具有重要研究意义。.3. 发展一种操作简单且具有普适性的合成方法学，并将其用于具有一定生物活性天然产物全合成对药物研发具有重要意义。本研究通过仿生酸催化的半缩酮/脱水/形式[3+3]环加成的方法非对映选择性地合成呋喃[2,3-b]苯并吡喃衍生物，并成功将其应用于具有一定生物活性的天然产物hyperaspidinols A和B的全合成中，该项目为其它具有呋喃[2,3-b]苯并吡喃骨架的天然产物研究提供了重要的具有非常高可行性的合成路线，为该类化合物的药理活性研究提供了基础。