组蛋白乙酰化的调控机制与干预策略研究

Post-translational modifications of histones are a core component of epigenetic mechanisms, and lysine acetylation is one of the principal chemical modifications. Histone acetylation is closely related to gene regulation and chromosome duplication, and has important functions in many biological processes and diseases. From a biochemical and chemical biological point of view, the catalytic mechanisms of histone acetylation and deacetylation are reasonably well understood, and certain successes have been achieved in the development of drugs. Yet, studies of regulatory mechanisms of histone acetylation and related discovery efforts are in their infancy. Use a combined structural, biochemical and chemical biological method, we plan to investigate molecular mechanisms of chaperone regulation of histone acetylation, stimulation of acetylase activity and determination of substrate specificity by protein-protein interactions within multiprotein acetylase complexes, and regulation of deacetylase activities of Sirtuins. We also plan to undertake the design, screening and functional verification of small molecule inhibitors and activators of the relevant enzymes, with the hope to open a new venue for discovery of therapeutics targeting histone acetylation.

组蛋白翻译后修饰是表观遗传调控的核心机制，其中一种主要化学修饰是赖氨酸乙酰化。组蛋白乙酰化与基因表达调控以及染色质复制密切相关，在许多生命活动和疾病发生发展过程中发挥着重要功能。从生物化学和化学生物学观点来看，组蛋白乙酰化和去乙酰化的催化机理已经研究得比较清楚，针对组蛋白乙酰化修饰的药物研发也取得了一定成功。然而，组蛋白乙酰化修饰的调控机理以及鉴于相关原理的化合物设计、发现和功能验证研究才刚刚起步。我们拟结合结构生物学、生物化学和化学生物学等方法，开展针对组蛋白伴侣调控组蛋白乙酰化、乙酰化酶复合物中蛋白质-蛋白质相互作用在酶活性激活和修饰位点选择、以及Sirtuin类去乙酰化酶的活性调控机制的分子机理研究，并开展相关的小分子抑制剂和激动剂的设计、筛选与功能验证，为针对组蛋白乙酰化的新型药物研发开辟道路。

本项目围绕“组蛋白乙酰化修饰的动态调控机制”开展系列结构、功能及应用研究。项目实施以来取得的进展如下：1、系统地研究了组蛋白伴侣调控组蛋白乙酰化修饰的分子机制，解析了组蛋白乙酰化酶Hat1与伴侣Asf1、Hat2以及组蛋白H3-H4五元复合物的结构，为理解组蛋白修饰酶与多个组蛋白伴侣之间的动态相互作用提供了新的视角；2、解析了组蛋白伴侣sNASP与伴侣Asf1以及组蛋白H3-H4复合物的结构，为研究组蛋白在不同伴侣之间的传递提供了重要结构基础；3、开展了针对组蛋白乙酰化酶Rtt109的新型抗真菌小分子抑制剂的高通量化合物筛选工作，得到了具较好抑菌活性的衍生物。在前期组蛋白去乙酰化酶SIRT1结构研究基础上，设计筛选获得了体外对天然底物以及具有细胞活性的SIRT1小分子激动剂。4、解析了组蛋白去泛素化酶复合体PR-DUB与底物泛素化核小体复合物的结构，揭示了其底物识别及催化位点选择的独特特征，拓展了对核小体上组蛋白H2A定点去泛素化修饰的认知。项目发表高水平论文5篇，包括Nature 1篇，Genes & Dev 2篇，Protein & Cell和NAR各1篇。培养了博士毕业研究生5名，博士后出站1名。其中两名博士生均荣获国家奖学金和中国科学院院长优秀奖。项目负责人获得了2022年度中国科学院杰出科技成就奖。