组蛋白乙酰化调控在慢加急性肝衰竭发病机制中的作用及干预研究

Many studies have confirmed that histone deacetylase (HDAC) inhibitors play a significant role in anti-inflammatory. In this study, using molecular biology technology through various experiments in vitro and in vivo, the changes of HDAC in acute-on-chronic liver failure (ACLF) in rat model would be observed; the interventional effects and mechanisms of HDAC inhibitors (TSA, MS-275, sodium butyrate) and specific siRNA on ACLF in rats and on human and rat macrophages would be determined; the regulations of histone acetylation and the changes of its transcriptional factors during ACLF would be explored; the phosphorylation levels of transcriptional factors related with ACLF and the relationship between phosphorylation and acetylation would be also investigated. The study of regulations of histone acetylation and interventions in ACLF could provide a novel therapy strategy for liver failure.

研究证实组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂具有明显的抗炎作用。本研究拟应用分子生物学技术，通过体外和体内实验，明确组蛋白去乙酰化酶在慢加急性肝衰竭时的变化情况；明确HDAC抑制剂（TSA、MS-275、正丁酸钠）及特异性siRNA对慢加急性肝衰竭大鼠肝脏的保护作用及具体机制以及其对人和大鼠巨噬细胞的影响；明确慢加急性肝衰竭时，组蛋白及转录因子的乙酰化水平及其对肝衰竭的影响；了解与慢加急性肝衰竭发生相关的转录因子的磷酸化水平及其与乙酰化的关系。为寻求新的肝衰竭治疗策略提供理论基础。

慢加急性肝衰竭临床病死率高，迄今尚无十分理想的治疗方法。研究证实组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂具有明显的抗炎作用。基于该研究背景，本项目应用了分子生物学技术，通过体外和体内实验，较系统地研究了组蛋白乙酰化调控在慢加急性肝衰竭发病机制中的作用及干预治疗效果，包括组蛋白去乙酰化酶在慢加急性肝衰竭时的变化情况；HDAC抑制剂（TSA、MS-275、ACY1215）对慢加急性肝衰竭大鼠肝脏的保护作用及具体机制以及其对人和大鼠巨噬细胞的影响；慢加急性肝衰竭时，组蛋白及转录因子的乙酰化水平及其对肝衰竭的影响；与慢加急性肝衰竭发生相关的转录因子的磷酸化水平及其与乙酰化的关系，为寻求新的肝衰竭治疗策略提供理论基础。本项目在研究过程中取得了大量具有科学价值的资料：（1）TSA能有效抑制巨噬细胞的炎症反应；（2）TSA及ACY-1215均能有效抑制多种炎症因子的释放，改善肝细胞损伤，提高存活率，保护ACLF大鼠；（3）TSA对急性肝衰竭大鼠具有肝脏和小肠的细胞保护作用及抗炎作用，并能改善结肠动力；（4）HDAC1可以作为抗炎治疗的一个靶点，与组蛋白乙酰化修饰相比，非组蛋白的乙酰化修饰可能与沉默HDAC1的抗炎作用更为密切：（5）MS-275可降低败血症小鼠模型的炎症反应，保护小鼠肾脏损伤，具有潜在的治疗败血症作用；（6）ACY1215对急性肝衰竭脑水肿具有保护作用，可能与调控组蛋白乙酰化抑制炎症相关。本项目截止2017年12月，共发表相关较高质量学术论文11篇，其中SCI收录论文6篇，中华系列论文3篇，核心期刊论文2篇。另外，2篇论文已被杂志接收，待发表，其中SCI收录论文1篇，核心期刊论文1篇。