表观遗传学对妊娠期糖尿病子代的早期编程作用

Gestational diabetes mellitus (GDM) is a common complication during pregnancy and the incidence of GDM has increased to 17.5 % according to Peking University First Hospital study in 2011. Intrauterine hyperglycemia can lead to long-term fetal complications including obesity, insulin resistance as well as glucose intolerance. Evidence showed epigenetic mechanism may involve in the long-term intrauterine hyperglycemia influences on offspring. Our group previously established the rat model to illustrate that offspring (F1) exposed intrauterine hyperglycemia have more chances to develop glucose intolerance. F2 can also “remember” the adverse intrauterine exposures F1 experienced and develop phenotypes of metabolic syndromes. DNA methylation may play an important role in the process. Our study is aiming to recruit the GDM and normal women and investigate the DNA methylation levels and gene expression in offspring. Potential epigenetic influences on offspring of GDM will be revealed.

妊娠期糖尿病的患病率逐年攀升，2011年北京大学第一医院研究显示全国发病率高达17.5 %。宫内高血糖可导致母儿一系列并发症的发生，子代远期成年肥胖、胰岛素抵抗以及糖代谢异常等的发生增加。证据显示表观遗传机制可能参与宫内不良环境对子代远期的影响。本课题组前期建立大鼠模型证实暴露于宫内高血糖环境使大鼠后代（F1）成年患病风险增加，甚至危及隔代（F2）。F2代可以在一定程度上“记忆”F1代经历的不良的宫内环境暴露，继而出现一系列血糖升高、体重增加代谢综合征的表现，DNA甲基化参与这一过程。本课题在前期动物模型研究基础上，通过入组妊娠期糖尿病和对照组孕妇，对两组子代组织（脐血、胎盘）基因的表达和启动子甲基化进行研究，分析甲基化程度差异及基因启动子甲基化和相应基因表达的关系，进而得出基因启动子甲基化参与宫内高血糖暴露对子代的编程作用。

妊娠期糖尿病是产科常见的并发症，母体轻中度宫内高血糖可对胎儿产生不良影响，但尚缺乏长期乃至隔代影响和相应机制的研究。表观遗传学结果显示环境可能通过表观遗传修饰改变基因表达，从而影响个体的疾病易感性。..研究目标：.本课题旨在研究表观遗传学在宫内高血糖暴露对子代的早期编程作用。通过入组妊娠期糖尿病和对照组孕妇，对两组子代组织（脐血、胎盘）基因的表达和启动子甲基化进行研究，分析甲基化程度差异及基因启动子甲基化和相应基因表达的关系，进而得出基因启动子甲基化参与宫内高血糖暴露对子代的编程作用。..主要研究结果：.1．入组正常糖耐量孕妇（平均BMI=19.8，新生儿出生体重=3166g）和妊娠期糖尿病孕妇（平均BMI=24.3，新生儿出生体重=4366g），分娩时收集脐带血。应用DNA甲基化芯片技术明确两组脐血中DNA甲基化差异。1251个相关基因出现甲基化差异性改变。..2．甲基化芯片提示ARHGEF11基因的两个相关位点cg12604331，cg08480098呈现显著性低甲基化改变，SEQUENOM MassARRAY 用于验证芯片DNA甲基化改变；验证结果显示cg12604331呈显著性低甲基化改变，cg08480098呈低甲基化改变（p=0.096）。 ..3．为了进一步明确DNA甲基化改变的可能的生理学效应，我们将两个DNA显著性差异位点和血糖、血脂、新生儿出生体重进行相关分析。结果提示cg12604331位点甲基化水平与OGTT 1小时血糖水平（r=-0.616，p=0.006）、新生儿出生体重（r=-0.666，p=0.003）呈显著负相关；而cg08480098位点甲基化水平与OGTT 1小时血糖水平（r=-0.621，p=0.005）、新生儿出生体重（r=-0.566，p=0.012）呈显著负相关，与HDL水平呈显著正相关（r=0.569，p=0.027）。..研究意义：.母亲高血糖引起胎儿宫内环境的变化对子代将来代谢异常的发生有重要作用。由此提示：人类成年期的代谢综合征可能起源于生命早期，机体通过对不良环境的适应性反应，影响其基因表达进而改变机体代谢通路，最终影响远期发育以及成年期对慢病的易感性，提示在遗传背景下生命早期环境因素在发病中的重要作用。表观遗传学结果显示环境可能通过表观遗传修饰改变基因表达，从而影响子代的疾病易感性。