神经细胞程序性坏死和突触可塑性改变在职业铝暴露引起认知功能障碍中的作用机制研究

Occupational exposure to aluminum is a serious occupational health issue in China, and cognitive impairment is typical symptom in occupationally Al-exposed workers. Aluminum induces neural mitochondria impairment, cell death, Abeta deposit, tau protein hyperphophorylation, and synaptic variation, but the neurotoxic mechanism of it is still not clarified clearly. The present study will clarify whether Al induces necroptosis through TNFR1-RIP1/RIP3-MAPK signal pathway, regulates NMDAR through group I mGluRs, affects apoER2 through apoEe4, and changes synaptic plasticity, by applying RNAi, specific signal pathway inhibitor, inhibitor for enzymes, gene knock-in and knock-out animals experiments in vivo and in vitro. We also perform a retrospective survey in Al-exposed wokers to identify cognitive impairment with neuropsycological scales and MCI assessment standard, to assess cerebral function with EEG power spectrum, to probe hippocampus atrophy and neural loss, to observe variations of TNFR1, RIP1, RIP3, mGluR1, NMDAR, and ApoER2 genes and proteins in the study and memory pathways, with molecular epidemiological method, and relationship between ApoEe4 subgenotype, ApoER2 and cognitive impairment. Our aim is to provide scientific data for clarifying clearly the neurotoxic effect and mechanism of occupational Al-exposure.

职业铝暴露是我国重要职业卫生问题，认知功能障碍是铝暴露工人的典型症状。铝致神经细胞线粒体破坏、细胞死亡、Abeta沉积、tau蛋白异常磷酸化、突触可塑性改变，但其神经毒性机制仍未完全阐明。本研究应用动物体内外研究，对铝通过TNFR1-RIP1/RIP3-MAPK信号通路引起神经细胞程序性坏死、通过 mGluR1调节 NMDAR、 通过ApoEe4 作用于受体 ApoER2、影响突触可塑性的机制进行研究。并在铝暴露职业人群进行回顾性队列研究，用神经心理学量表观察认知功能障碍程度，以MCI作为评价指标，用脑电功率谱分析脑功能，磁共振技术探测海马萎缩和神经元丢失；在外周血用分子流行病学方法观察学习记忆信号通路中TNFR1、RIP1、MAPKs、mGluR1、NMDAR、ApoER2 mRNA和蛋白的变化，分析ApoEe4与ApoER2及认知功能障碍的关系，深入阐述职业性铝暴露的神经毒性作用机制。

职业铝暴露是我国重要职业卫生问题，认知功能障碍是铝暴露工人的典型症状。其神经毒作用机制仍未完全阐明。本项目应用动物体内外研究，对铝通过TNFR1-RIP1/RIP3-MAPK信号通路引起神经细胞程序性坏死、通过 mGluR1调节 NMDAR、 通过ApoEe4 作用于受体 ApoER2、影响突触可塑性的机制进行研究。还增加了铝致LTP损害情况下caspase-3、Akt、GSK-3β的改变情况，铝打破线粒体分裂融合平衡，铝致mRNA、LnRNA差异表达，神经胶质细胞增生及神经元新生障碍研究。并在铝暴露职业人群进行横断面和巢式病例对照研究研究，以MCI等几种测试方法作为评价指标，用结构磁共振成像、静息态功能磁共振成像等高分辨率的多模态磁共振影像和较先进的数据分析方法检测和分析了铝致大脑结构和功能改变；在外周血用分子流行病学方法观察学习记忆信号通路中TNFR1、RIP1、MAPKs、mGluR1、NMDAR、ApoER2 mRNA和蛋白的变化，分析ApoEe4与ApoER2及认知功能障碍的关系。研究结果：1.铝损害突触可塑性，LTP降低，神经元形态、功能均受损，突触结构破坏，突触后膜蛋白表达降低。2. 铝暴露大鼠海马神经元程序性坏死信号通路的TNFR1、RIP1、RPI3表达升高， MAPK的p-P38表达升高，p-ERK表达降低，p-JNK蛋白表达升高，p-MLKL蛋白表达升高、p-CaMKII蛋白表达下降。3.和对照组相比染铝转ApoE4型小鼠学习记忆功能下降最为明显，ApoER2、LPR1，VLDLRs表达降低；APP蛋白表达增高。神经元及突触明显受损。4.铝降低人群认知功能，血浆铝浓度水平与ApoEε4基因之间存在相加交互作用，磁共振揭示脑结构和功能受损。本项目科学意义：对于阐明铝致认知功能损害的机制，提供了的新颖证据，在理论上具有较为鲜明的创新性。