乙肝病毒变异在乙肝相关肝癌发生中作用的前瞻性队列研究

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is one of the major public health problems in China. It is estimated that 85% -90% of HCC cases are related to HBV infection. Our previous case-control studies showed that HBV genotype C, virus mutation in pre-S and EnhII/BCP region were significantly associated with increased HCC risk. There are specific HBV mutation patterns in different stages of liver diseases. The frequencies and types of virus mutations consecutively increased during the progression from asymptomatic HBsAg carriers to HCC, indicating that these mutations accumulate before the occurence of HCC. As different mutations have distinctive power to predict HCC risk, only combined mutations rather than a single one in HBV genome can have a useful predictive value for HCC development. Therefore, on the basis of our preliminary studies we will clear etiologic relationship of HBV mutation and HCC development, screen and identify the specific HBV mutations for early HCC detection, and systemic screen genetic susceptibility loci in the HLA region of HBV-related HCC based on established prospective cohort and methods. Then we will combine with genetic factors and viral factors to establish early warning models for HBV related HCC. This study will help to identifying which kind of HBV infections have a high risk of HCC, and have important theoretical and application value to reduce HCC burden.

HBV慢性感染是我国主要公共卫生问题之一，85%-90%的HCC 与HBV 有关。我们前期通过多个病例-对照研究表明HBV 基因型C、病毒preS 区和EnhII/BCP 区变异显著增加HCC 患病风险，乙肝病毒在不同肝病阶段呈现特异的变异模式，其变异种类和频率在HBV致癌过程中逐渐累加，并可用于预测HCC 的发生。因此，我们在前期研究的基础上利用已建立的大样本前瞻性队列和技术方法，明确HBV 变异是HCC发生的驱动因素还是HCC发生过程中的伴随现象，并通过体外细胞实验证实。筛选并验证可早期预测HCC 发生的HBV 变异；系统性筛选HLA 区域的HBV 相关HCC 的遗传易感性位点，结合遗传因素与病毒因素建立HBV 相关HCC 早期预警模型，并通过社区队列人群验证模型的真实性和可靠性。该研究有助于筛选哪些HBV 感染者具有较高的患HCC风险，对降低未来HCC疾病负担具有重要理论和应用价值。

HBV慢性感染是我国主要公共卫生问题之一，85%-90%的HCC 与HBV 有关。我们前期研究的基础上，主要研究了以下几个内容：1.通过大样本前瞻性队列研究明确HBV变异与HCC的病因关系，筛选并验证可早期预测HCC发生的特异性HBV变异。2. 系统性筛选HLA区域的HBV相关HCC的遗传易感性位点，并研究HLA易感性位点与HCC相关HBV变异的关系。3. 结合遗传因素与病毒因素建立HBV相关HCC早期预警模型，并通过社区慢性乙肝人群队列进行验证。4. 应用细胞和动物模型探索不同HBV基因型的特异性突变位点组合对HCC的致癌作用机理。. 结果显示1998年8月至2007年12月招募2114位慢性乙肝患者建立慢乙肝队列，共随访18406人年。其中612位患者接受了超过48周的抗病毒治疗（干扰素和核苷类似物药物），收集患者基线信息。多因素COX风险回归模型结果显示年龄、性别、肝硬化程度和HBV变异（C1653T、T1753V和A1762T/G1764A）是HCC发生的独立危险因素。合并C1653T和/或T1753V变异的A1762T/G1764A变异患者比单独发生A1762T/G1764A变异患者发生HCC风险显著增加（HR, 1.57; P=0.038）；应用HBV变异（C1653T、T1753V和A1762T/G1764A）结合年龄、性别、肝硬化程度等基线信息建立的HCC早期预警模型要优于单独使用基线信息建立的模型。因此，HBV变异可显著提高HCC早期预警模型效能，那些发生HBV变异的患者需接受严格的抗病毒治疗才能有效预防HCC的发生。.细胞及动物实验结果表明 HBV preS1/preS2/S基因和EnhII/BCP/PreC区域变异促进了细胞周期、凋亡、NOD受体、p53，等病毒致肝癌相关信号通路，引起了肝脏炎症微环境的改变，从而促进癌症的发生。进一步研究表明，其调控的BIRC3/BIRC2-MAP3K2-PLK1通路，影响了NF-κb的表达，导致了细胞周期的改变，影响了经典的癌症信号通路。. 该研究将有助于筛选哪些HBV 感染者具有较高的患HCC风险，对降低未来HCC疾病负担具有重要理论和应用价值。