MHC和NFκB多态性及病毒突变在乙肝后肝癌中的交互作用

我国近80%-90% HCC患者HBV指标阳性。乙型肝炎病毒基因型/亚型及相关变异与HBV相关疾病、预后、抗病毒治疗效果和病毒复制水平等密切相关。HBV某些基因型的有意义变异在乙肝感染至肝硬化或肝癌过程中显著上升，可能是由于宿主免疫基因和促炎症相关基因与HBV基因型相关变异相互选择并促进疾病发生发展的结果。本研究通过无症状携带者、活动性慢性乙肝、肝硬化及肝癌和正常对照组，每组500例样本量，匹配年龄、性别和民族，探讨宿主MHC多态性、NF-κB、NF-κBI多态性与HBV基因型及变异间的相互选择，结合流行病学调查资料分析病毒因素、环境因素和宿主免疫因素三者间的交互作用，探索乙肝后肝癌的发病机制，预测未来HBV流行突变株，对我国乙型肝炎和肝炎后肝癌的预防和控制措施的制定，降低乙型肝炎发病率和病死率有实际的指导意义。

HBV某些基因型的有意义变异在乙肝感染至肝硬化或肝癌过程中显著上升，可能是由于宿主免疫基因和促炎症相关基因与HBV基因型相关变异相互选择并促进疾病发生发展的结果。.本研究通过无症状携带者（1000例）、活动性慢性乙肝（500例）、肝硬化（500例）、肝癌（1000例）、HBV免疫清除后人群（500例）和正常对照组（1200例），匹配年龄、性别和民族，通过病例对照研究探讨宿主MHC多态性等与HBV基因型及变异间的相互选择，结果发现: .1. 宿主JAK/STAT信号通路中关键分子基因多态性IL-6（rs1800796）、mTOR（rs7211818、rs9674559、rs11653499）多态性与HCC易感性无关；但在女性中，携带STAT3（rs744166，rs3816769，rs6503695）CC基因型及EGFR（rs11543848）（AG+GG）的个体患HCC的风险降低；.2. 发现NF-κB 信号途径中两个关键分子NF-κB1和NF-κBIα基因启动子遗传多态性是HBV基因型C感染相关HCC的独立危险因素; .3. 确定HBV基因型B和C的BCP/Enhancer II区“野生序列”，分析BCP/Enhancer II区19个热点变异，发现C1673T, A1726C, A1727T, C1730G, C1766T, T1768A, C1773T和C1799G与HBV C型患者的肝硬化密切相关，T1768A, A1846T，A1762T/G1764A和ALT≥45U/L是肝硬化的独立危险因素；C1653T, T1674C/G, T1753V, 1762T/G1764A, HBV C型，病毒滴度>104 copies/ml以及ALT≥45U/L是HCC的独立危险因素;.4. 确定HBV基因型B和C的PreS区“野生序列”，xiang发现C2964A、C3116T、C7A与HCC的发生密切相关; 而T3116C、A2964C与肝硬化的发生密切相关。.5. 发现HLA区域的SNP位点rs3077 和 rs3135021与HBV突变之间存在交互作用，HLA-DP区域的 SNPs 能够增加基因型B的HBV感染者病毒清除的几率，与HBV变异之间的交互作用在乙肝相关疾病进程中起到了关键的作用。.课题研究内容全部完成，共发表SCI论文3篇，核心1篇，专利授权1项。