下丘脑LGR4在食欲和全身能量代谢中的作用研究

Obesity seriously damage to the modern human health. The occurrence of obesity mainly result from imbalance of energy metabolism. Our previous studies have shown that LGR4 molecules , a members of the family of G protein coupled receptor, influence the body's energy metabolism by affecting white to brown fat, regulating the body's rhythm. The hypothalamus is the centre of the whole body metabolism, however, the expression and function of LGR4 in the hypothalamus is unclear.What is exciting, our studies further showed that LGR4 was expressed in the hypothalamus, and regulated appetite, and was regulated by different nutritional status. By lentivirus interference and neuron specific knockout mice, we will further research the role of hypothalamus LGR4 on appetite, energy metabolism and sugar-lipid metabolism , clarify nutrition-hormone signaling pathways which are affected by LGR4. Thus, our study will provide a new idea for obesity research and intervention from the aspect of the brain.

肥胖严重危害着现代人类的健康。肥胖的发生主要源于能量代谢的失衡。我们课题组前期的研究表明G蛋白偶联受体家族成员LGR4分子，影响白色脂肪棕色化，调节机体的节律，与机体的能量代谢密切相关。下丘脑是全身代谢的中枢，然而LGR4在下丘脑中的表达和作用尚不明确。令人兴奋的是，我们的研究表明LGR4在下丘脑中表达，调节食欲，受营养状态的调节。本课题拟用病毒干扰和神经元特异性敲除小鼠等手段，进一步研究下丘脑LGR4在食欲调节及全身能量、糖脂代谢中的作用，探明LGR4对下丘脑营养和激素信号通路的影响，从中枢的视角为肥胖的研究和干预提供一个新的思路。

我们课题组前期的研究表明G蛋白偶联受体家族成员LGR4分子，影响白色脂肪棕色化，调节机体的节律，与机体的能量代谢密切相关。越来越多的研究表明中枢，特别是下丘脑在全身代谢中有重要作用，我们的研究旨在探明LGR4分子在中枢对代谢的影响。鉴于下丘脑对在代谢调节中的核心作用，我们首先在下丘脑两个在食欲调节中发挥重要作用的神经元既AGRP神经元和POMC神经元中敲除了LGR4分子，虽然我们最初的研究表明LGR4在下丘脑中表达，受营养状态的调节，然而遗憾的是，这两种敲除老鼠都没有观察到代谢方面的改变，包括进食、体重、能量消耗及血糖等。随后我们用syn-cre构建了全脑敲除LGR4分子的小鼠，正常饮食时，小鼠没有进食等代谢的改变，但在高脂状态下，LGR4敲除的小鼠表现为进食减少，体重减轻，血糖改善，而能量代谢没有改变。接着我们对LGR4敲除的小鼠代谢改善的机制进行了探讨，下丘脑仍然是我们观察的重点，然而，下丘脑的各种调节代谢的神经肽都没有改变，leptin、insulin信号通路的敏感性也没有。由于机体的进食包含两方面：维持能量稳态（Homeostatic）而进食及获得满足愉悦（Hedonic）而进食。下丘脑是调节能量稳态进食的核心区域，而多巴胺系统重点调节奖赏性进食，多巴胺受体阻断剂实验提示多巴胺系统确实参与了LGR4敲除小鼠的代谢改善，LGR4分子是影响了纹状体、前叶皮层的多巴胺受体，多巴胺的释放，还是影响了中脑多巴胺神经元的功能仍有待进一步研究。总之，这个课题利用不同的神经元特异性敲除小鼠明确了中枢LGR4分子对全身代谢的影响，并初步探明了这中作用是通过多巴胺奖赏系统发挥作用。LGR4分子影响多巴胺系统的全新视角为肥胖的研究和干预提供一个新的思路。