七氟醚预处理促进脂肪组织分泌脂联素减轻心肌缺血/再灌注损伤

Myocardial ischemia/reperfusion (MI/R) injury is common pathophysiological changes for clinical anesthesia, there is still no effective therapy for preventing MI/R injury. The volatile anesthetics such as isoflurane and sevoflurane have been demonstrated to protect against MI/R injury, but the mechanisms are not fully understood. We have previously reported that sevoflurane preconditioning (SevoPre) reduces MI/R injury via caveolin-3, a key molecule in adiponectin’s downstream signaling, strongly implicating adiponectin is involved in SevoPre-exerted cardioprotective effect. MI/R induces endoplasmic reticulum (ER) stress in adipose tissue and subsequently prevents adiponectin multimerization and secretion. Our preliminary data showed that SevoPre inhibits ER stress in adipose tissue and increases plasma adiponectin concentration. Moreover, the protective effects of SevoPre on MI/R injury was totally blocked by adiponectin knock-out. .We hypothesize that SevoPre reduces MI/R injury via inhibiting adipose ER stress and elevating plasma adiponectin level. The aims of this project are: (1) to determine if SevoPre may inhibit adipose ER stress and increase plasma adiponectin；(2) to determine if SevoPre may reduce MI/R injury via rescuing adiponectin levels. Gene-manipulated animal models, in vitro experiments, and pharmacologic therapies will be employed to address these specific aims. This project will help to provide novel mechanisms for volatile anesthetics application in surgical revascularization for patients with myocardial infarction.

心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤是临床麻醉常见的病理生理变化，目前尚无有效预防措施。挥发性麻醉药预处理具有减轻MI/R损伤的作用，但机制不明确。申请人前期证实脂联素下游小凹蛋白-3介导七氟醚预处理（SevoPre）减轻MI/R损伤的作用，提示SevoPre的心肌保护作用可能与脂联素有关。MI/R会引起脂肪内质网应激，导致脂联素的多聚化和分泌异常。我们发现，SevoPre抑制脂肪内质网应激、增加血浆脂联素水平；此外，脂联素基因敲除阻断了SevoPre的心肌保护作用。我们提出科学假设：SevoPre通过减轻脂肪内质网应激，增加血浆脂联素水平，减轻MI/R损伤。本项目拟采用模式动物结合细胞实验，阐明SevoPre是否抑制MI/R导致的脂肪内质网应激，从而增加脂联素分泌；并探讨SevoPre是否通过增加脂联素水平而减轻MI/R损伤。本课题可望为挥发性麻醉药辅助心肌梗死患者血管再通术提供新的理论基础。

心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤是临床麻醉常见的病理生理变化，目前对其发生机理尚无透彻了解，因此尚无有效预防措施。挥发性麻醉剂预处理已被证实具有减轻MI/R损伤的作用，但其机制不明确。项目负责人前期研究已证实脂联素下游关键分子小凹蛋白-3介导了七氟醚预处理减轻MI/R损伤的作用，提示七氟醚预处理的心肌保护作用与脂联素有关。因此，本项目构建了脂联素敲基因小鼠模型，并通过活体实验发现：(1).七氟醚预处理可以有效保护野生型小鼠的持续期（缺血再灌注后≥24h）MI/R损伤，这一保护机制在脂联素敲除小鼠消失，说明其保护作用是脂联素依赖性的；(2).七氟醚预处理可以减轻MI/R后脂肪组织内质网应激，通过增加野生鼠脂肪组织脂联素释放提高血浆脂联素水平；(3).七氟醚预处理对MI/R的持续期保护效应通过抗氧化/硝化途径实现。在使用低氧培养脂肪细胞的离体实验中，我们同样发现七氟醚预处理可以显著缓解内质网应激，显著增加细胞的脂联素蛋白水平。. 既往对七氟醚预处理心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究都集中在其持续期效应。在国科金的资助下我们还首次发现七氟醚预处理对心肌缺血再灌注损伤的保护作用在急性期（缺血再灌注后3h）和持续期存在不同机制，这一发现大大加深和丰富了对其保护作用机制的理解。. 综上所述，本研究使用脂联素敲基因小鼠和脂肪细胞体外实验，首次发现了其保护机制在不同时间窗口存在不同机制，而且其持续期保护机制涉及心脏-脂肪组织的器官间通讯。本研究结果可为挥发性麻醉药辅助心肌梗死患者血管再通术提供新的理论基础和干预方法。