红霉素通过下调P38MAPK/AP-1活性减轻烟草烟雾暴露引发的糖皮质激素抵抗？

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)is characterized by enhanced chronic inflammatory response in the airways and the lung to cigarette smoking exposure(CSE), Corticosteroid insensitivity represents a major barrier to the treatment of COPD. The up-regulation of activity of P38MAPK/AP-1 pathway caused by oxidative stress is an important reason. Macrolides have anti-inflammatory effects on chronic airway inflammatory diseases, but the mechanism remain unknown. We have shown that erythromycin has inhibitory effects on inflammation in COPD, suppress activity of transcription factors AP – 1 and restores corticosteroid insensitivity. Therefore we hypothesized that erythromycin could restores corticosteroid insensitivity induce by cigarette smoke via down-regulation of activity of P38MAPK/AP-1. The key point of this study was to observe the effect of erythromycin on the P38MAPK/AP-1 pathway, the first was to look the influence of erythromycin on P38MAPK/AP-1 pathway of Peripheral blood mononuclear cells from COPD patient, then try to identify the molecular mechanism of erythromycin on P38MAPK/AP-1 pathway and corticosteroid insensitivity in U937 monocytic cells. The research will further explore the mechanism of anti-inflammatory effect of macrolide, which would provide new clues for COPD treatment.

烟草烟雾暴露（CSE）引发的肺部异常炎症是致慢性阻塞性肺疾病（COPD）的重要发病机制，而体内存在的糖皮质激素抵抗导致糖皮质激素不能充分发挥抗炎作用。氧化应激下P38细胞丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）/激活蛋白-1（AP-1）路径表达增强引发炎症反应是糖皮质激素抵抗的重要原因。大环内酯类药物对慢性气道炎症性疾病具有抗炎作用，其机制尚不明确。我们前期研究显示红霉素下调氧化应激下转录因子AP-1的活性及减轻炎症细胞糖皮质激素抵抗。据此提出假说：红霉素通过下调P38MAPK/AP-1活性减轻CSE引发的糖皮质激素抵抗。课题以红霉素对P38MAPK/AP-1路径影响为切入点，首先观察红霉素对COPD患者单核细胞P38MAPK/AP-1的影响，继而在机制上探讨红霉素对CSE后的单核细胞P38MAPK /AP-1路径作用，以确定其靶点及对糖皮质激素抵抗的影响，研究将进一步阐明大环内酯类抗炎机制。

糖皮质激素抵抗是慢性阻塞性肺疾病（COPD）气道炎症的一个特征。红霉素对慢性阻塞性肺疾病具有抗炎作用，但其具体机制尚不清楚。本研究旨在探讨红霉素对外周血单个核细胞（PBMCs）和人单核细胞系U937细胞皮质类固醇敏感性的影响。从非吸烟者、健康吸烟者志愿者和慢性阻塞性肺病受试者中收集外周血单个核细胞。U937细胞加入或不加入与红霉素孵育，并且在香烟烟雾提取物（CSE）存在或不存在的情况下用TNF-α刺激。测定了地塞米松（Dex）对TNF-α诱导的白细胞介素（IL）-8产生50%抑制所需的浓度，并评价了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/活化蛋白-1（AP-1）通路。红霉素提高COPD患者外周血单个核细胞和CSE处理的U937细胞对皮质类固醇的敏感性。糖皮质激素抵抗的改善与c-Jun表达减少有关，这是由于P38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）、细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）1/2和c-Jun N末端激酶（JNK）磷酸化受到抑制所致。红霉素对P38MAPK和ERK的磷酸化和总蛋白表达水平无影响，但对JNK的磷酸化和总蛋白表达水平有抑制作用。本研究为红霉素恢复外周血单个核细胞和U937细胞对皮质类固醇的敏感性提供了证据。红霉素抑制JNK可通过抑制c-Jun表达恢复皮质类固醇敏感性。因此，JNK/c-Jun是治疗COPD的一个新靶点。