红霉素通过调控磷脂酰肌醇3-激酶-δ及组蛋白去乙酰化酶-2的活性而减轻烟草烟雾暴露引发的糖皮质激素抵抗？

Corticosteriod insensitivity represents a major barrier to the treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD). It is caused by oxidative stress,leading to reduced histone deacetylased-2(HDAC2) through activation of phosphoinositide-3-kinase-delta(PI3K-δ). Macrolide have anti-inflammatory effect for chronic inflammatory pulmonary disease,we have shown that erythromycin restore HDAC2 activity and decrease the synthesis of interleukin-8 in human monocytic cells stimulated by cigarete smoke condensate(CSE). Based this experiment results,we postulated that erythromycin could reverse CSE-induced corticosteriod insensitivity via inhibition of PI3Kδ and restoration of HDAC2. The aim of study was to varify wheather erythromycin erythromycin could restore CSE-induced corticosteriod insensitivity in U937 monocytic cells and to identify the molecular mechanism whereby erythromycin increases the corticosteriod sensitivity..This research will further recognize the anti-inflammatory function of macrolide, which would provide new clues for COPD treatment.

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以气道和肺部增强的慢性炎症反应为特征的疾病，由于其体内存在着糖皮质激素抵抗而导致糖皮质激素不能充分发挥抗炎症作用，氧化应激激活磷脂酰肌醇3-激酶-δ（PI3K-δ）使组蛋白乙酰化酶-2（HDAC2）的活性下降是产生糖皮质激素抵抗的重要原因。大环内酯类药物对慢性气道炎症性疾病具有抗炎症作用，在已结题国家基金（30760085）研究中发现，红霉素可以增强烟草烟雾刺激下单核细胞HDAC2的活性，据此我们提出假说：红霉素可以减少香烟烟雾暴露引发的单核细胞糖皮质激素的抵抗。研究以红霉素对糖皮质激素抵抗的影响为切入点，首先观察红霉素对香烟烟雾暴露引发的单核细胞糖皮质激素抵抗的影响，继而在机制上观察红霉素是直接上调HDAC2活性还是抑制其上游的PI3K-δ路径而减轻糖皮质激素抵抗。研究的开展将进一步认识大环内酯类药物抗炎症的具体机制，为临床防治COPD提供新思路。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气道和肺部增强的慢性炎症反应为特征的疾病，由于其体内存在着糖皮质激素抵抗而导致糖皮质激素不能充分发挥抗炎作用,氧化应激激活磷脂酰肌醇3-激酶-δ(PI3K-δ)使组蛋白乙酰化酶-2(HDAC2)的活性下降是产生糖皮质激素抵抗的重要原因.大环内酯类药物对慢性气道炎症性疾病具有抗炎作用,在已结题国家基金(30760085)研究中发现,红霉素可以增强烟草烟雾刺激下单核细胞HDAC2的活性,据此我们提出假说:红霉素可以减少香烟烟雾暴露引发的单核细胞糖皮质激素的抵抗.因此,我们的研究以红霉素对糖皮质激素抵抗的影响为切入点,经过实验研究,证明了:(1)红霉素可以减轻氧化应激下单核细胞的糖皮质激素抵抗;(2)对于烟草烟雾暴露的单核细胞,红霉素可以通过抑制PI3K-δ/Akt通路的活性而上调HDAC2的表达,进而减轻单核细胞的糖皮质激素抵抗;(3)另外,我们还进一步证实了:红霉素联合地塞米松能够明显减轻烟草烟雾暴露下单核细胞的糖皮质激素抵抗,较红霉素的作用更加显著,在机制上,我们发现红霉素联合地塞米松上调HDAC2的表达,减弱PI3K-δ/Akt通路的活性.我们的研究结果为临床防治COPD及慢性气道炎症性疾病提供了重要的理论依据及新思路。