肿瘤微环境响应的anti-PD-1/PD-L1抗体囊泡用于癌症化疗/免疫协同治疗

Due to the heterogeneity of tumors and the various immune suppression mechanism in the tumor microenvironment, it is of great significance to design and develop nanoparticle-based platforms of anticancer drugs with different mechanisms for anti-cancer research and clinical treatment. This project is to design tumor microenvironment stimuli-responsive polymersomes according to the unique pathophysiological properties of solid tumors and its internal relationships with inflammation and immune systems. These vesicles are used to co-deliver chemotherapy drugs and checkpoint blockade inhibitors, anti-PD-1/PD-L1 antibodies. In addition to the physiological benefits of nanoparticles, the vesicles can also be modified with targeting moieties to preferentially localize within tumors; the unique pathophysiological properties of solid tumors (hypoxia, redox, and low pH) also provide opportunities to design vesicles with on demand drug release in temporal- and dose-controlled fashions. The ultimate goal is to exert the interplay of immunotherapy and chemotherapy and realize their potential synergies.

由于肿瘤的异质性和肿瘤微环境中各类免疫抑制机制，设计开发针对不同机制抗肿瘤药物的纳米共转运体系对于抗肿瘤研究和临床治疗具有重要意义。本项目根据肿瘤微环境的特性及与炎症、免疫系统的内在关系和纳米颗粒在肿瘤治疗中的显著优势，开发设计肿瘤微环境响应的聚合物囊泡，用来担载化疗药物和针对肿瘤免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1的抗体。通过对聚合物囊泡进行靶向修饰，使其特异性的“定位”肿瘤；利用载药囊泡对肿瘤部位特定环境（缺氧、氧化还原、低pH值）响应制造药物释放的“开关”，实现药物的顺序、可控释放，以期获得化疗药物与针对免疫检查点抑制剂的抗体的协同效应，充分发挥化疗和免疫治疗的互补功能。

由于传统肿瘤治疗方法存在固有缺陷和肿瘤的异质性及肿瘤微环境中各类免疫抑制机制，设计开发针对不同机制抗肿瘤药物的纳米共转运体系对于抗肿瘤研究和临床治疗具有重要意义。本项目根据肿瘤微环境的特性及与炎症、免疫系统的内在关系和纳米颗粒在肿瘤治疗中的显著优势，设计合成了一系列肿瘤微环境响应的聚合物囊泡，用来担载化疗药物紫杉醇及其前药、用于光动力治疗的光敏剂和针对肿瘤免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1的抗体。成功实现了化疗药物和抗体类药物的协同担载。在载体材料的选择上，本项目重点研究了生物相容性良好的聚氨基酸聚合物、白蛋白和红细胞膜，通过对结构的精确设计和控制，制备了理想尺寸和稳定性的聚合物囊泡或纳米制剂。根据肿瘤部位特定环境（缺氧、氧化还原、低pH值），引入不同的连接键（偶氮、二硫键、缩硫酮、二硒键等）作为药物响应性释放的“开关”，实现药物的可控释放，进一步提高纳米制剂的效率和安全性。通过荧光成像、高效液相色谱建立了药物的体内示踪、定量分析方法。细胞及动物实验结果证明了所制备的纳米药物高效低毒的肿瘤抑制效果，丙从分子和细胞水平阐明纳米共转运体系抑制肿瘤生长的作用机理。