外源性丙酮酸治疗蛛网膜下腔出血后延迟性脑缺血机制研究

Delayed cerebral ischemia resulted from subarachnoid hemorrhage is the main cause of death or disability and inflammation mediated cerebral vasospasm maybe the primary cause. Pyruvate is the important intermediate product in the energy metabolism and exogenous pyruvate has been confirmed that it can protect against ischemic neurologic damage via anti-inflammation and anti-glutamate neurotoxicity mechanism. Our reseach found that exogenous pyruvate could improve the neurologic deficits caused by delayed cerebral vasospasm resulted from subarachnoid hemorrhage. So we propose that the pyruvate and its related products maybe the new direction for the treatment of delayed cerebral ischemia associated with subarachnoid hemorrhage. On the basis of previous research, the project explores the potential mechanism of pyruvate in the treatment of delayed cerebral vasospasm associated with subarachnoid hemorrhage from the point of funtion of vascular endothium, receptor and molecular bilology, proposes new targets and potential pathways for treatment and then supplies application foundation for the development of new drugs.

蛛网膜下腔出血所致延迟性脑缺血是蛛网膜下腔出血患者死亡或残疾的主要原因，炎症机制介导的血管痉挛可能是引起迟发性脑缺血主要原因。丙酮酸是能量代谢的重要中间产物，外源性丙酮酸已被证实通过抗炎机制及抗谷氨酸神经毒性参与了脑缺血缺氧后神经保护作用。我们研究首次发现，外源性给予丙酮酸能够明显改善蛛网膜下腔出血后延迟性脑血管痉挛动物模型的神经功能障碍并能够改善脑血管痉挛程度。故我们提出丙酮酸及其相关产物可能为治疗蛛网膜下腔出血后延迟性脑缺血的新方向。在此基础上，本课题从血管内皮细胞功能、受体功能及分子生物学方面深入研究丙酮酸参与调解蛛网膜下腔出血后延迟性脑缺血的机制，提出损伤治疗的新靶点和潜在通路，从而为临床开发药物提供良好的应用基础。

蛛网膜下腔出血早期脑损伤及延迟性脑缺血是蛛网膜下腔出血患者死亡或者残疾的主要原因。丙酮酸作为能量代谢的重要中间产物，既往研究已经证实外源性丙酮酸具有神经保护作用。本研究从丙酮酸对蛛网膜下腔出血早期脑损伤及延迟性的神经保护作用方面进行研究。研究首先使用血管内穿刺法建立蛛网膜下腔出血后早期损伤兔模型，采用颅内压监测仪观察模型制作过程中动物的颅内压ICP变化情况，应用蛛网膜下腔出血评分和神经功能评分评估出血量和神经功能障碍严重程度，发现穿刺法建立的动物模型能够模仿蛛网膜下腔出血后血流动力学改变及病理生理状态，利用此模型，我们使用磁共振、TUNEL、FJB染色发现丙酮酸乙酯能够缓解蛛网膜下腔出血后早期脑损伤，其能够明显下调炎症因子TNF-α以及pJNK/JNK、Bax/Bcl-2表达。后我们使用大鼠枕大池两次注血构建蛛网膜下腔出血后延迟性脑血管痉挛模型并在第二次注血后给予丙酮酸乙酯治疗，发现大鼠小脑延髓池二次注血模型在第7日时脑血管痉挛最重，丙酮酸乙酯对蛛网膜下腔出血后延迟性脑血管痉挛有缓解作用，其机制可能与抑制细胞凋亡、抗炎症有关，参与其中的信号通路主要为PI3K/Akt及JNK信号通路。综上所述，我们使用了不同的动物模型来模拟蛛网膜下腔出血后早期脑损伤及延迟性脑缺血的病理生理状态，对使用丙酮酸乙酯治疗蛛网膜下腔出血提供新的基础依据，同时发现了参与其治疗过程中的信号通路，为治疗蛛网膜下腔出血早期脑损伤及脑血管痉挛提供新的治疗靶点。