靶向肿瘤界面交联的生物可降解聚合物胶束与高效癌症治疗

聚合物胶束为疏水性抗癌药物（如紫杉醇、阿霉素等）的控制释放提供了重要的技术平台。但是，当前的胶束药物存在不稳定、药物易早释、肿瘤靶向效率低等缺陷，临床应用没有达到预期的理想效果。在本项目，我们将通过有机结合肿瘤主动靶向和界面交联策略制备新型生物可降解聚合物胶束抗癌药物制剂，实现肿瘤的高效靶向治疗。该胶束由以下两种两亲性可降解嵌段共聚物制备得到：（i）偶联有生物靶向分子（如叶酸、RGD、转铁蛋白、抗体等）的聚乙二醇-脂肪族聚酯（ligand-PEG-PE）嵌段共聚物，赋予载体肿瘤靶向功能；（ii）聚乙二醇-聚（丙烯酸酯-碳酸酯）-脂肪族聚酯（PEG-PAC-PE）三嵌段共聚物，赋予载体界面交联功能。胶束生物靶向分子的表面密度和界面交联密度可分别得到调控。该胶束抗癌药物制剂具有载药量高、稳定性高、肿瘤靶向效率高、载体生物相容性好且可生物降解、制备工艺简单等特点，具有巨大的临床应用前景。

本项目围绕肿瘤的高效靶向治疗和药物的细胞内高效释放，在生物可降解、交联稳定及刺激敏感性聚合物胶束药物载体等方面开展了系统的研究。主旨就是通过精巧的分子设计，开发一系列新颖、肿瘤特异性的、具有高载药效率且制备简便的纳米药物载体体系，用于高效肿瘤治疗。为了解决当前聚合物胶束存在的不稳定性导致的药物早释，以及肿瘤靶向效率低的缺陷，我们系统地研究了叶酸靶向、界面交联的生物可降解聚合物胶束PEG-PAC-PLA和肝靶向、界面交联胶束PEG-PAC-PCL用于紫杉醇的细胞内释放，体外和体内实验结果均体现了很好细胞毒性、靶向性和肿瘤抑制率。针对的第二个问题是，太稳定的交联使胶束药物在病变部位药物释放过慢而引起耐药性，为此，我们一方面设计了表面偶联半乳糖、具有酸敏感核的交联胶束PEG-P(TMBPEC-co-AC)用于肝靶向的紫杉醇细胞内快速释放，其毒性优于Taxol；另一方面还设计了还原敏感可逆交联的胶束PEG-b-P(HPMA-g-LA)实现阿霉素的肝细胞内高效释放。另外，除了用交联来提高纳米载体的稳定性以减少药物早释外，用高分子药物或前药作为纳米载体既可通过化学键把药物键合在载体上避免了药物暴释，同时还可物理包埋药物。为此，我们设计合成了内涵体pH敏感的阿霉素前药纳米凝胶PEG-b-P(HEMA-co-GMA-DOX)和叶酸靶向的紫杉醇前药纳米粒PEG-P(AA-g-EVGE-PTX)，其在内吞后分别由于腙键或缩醛键的断裂而快速把DOX或PTX释放到癌细胞内。此外，我们还设计了多种生物可降解、刺激响应性的聚合物胶束用于抗癌药物的快速细胞内释放。. 在本项目支持下取得的科研成果共66项，含期刊论文35篇，会议论文4篇，其中1篇论文被评为2010年中国百篇最具影响国际学术论文。中国专利8项（其中5项已授权），国际专利2项（PCT），奖励10项，学位论文7篇。