HEVs在CCL21/CCR7介导口腔鳞癌颈淋巴结定向转移中的作用及机制

The tumor cell and activation lymphocyte are similar in that both have strong ability of migration, may apply to the specific target organ directional collection, and in the lymph nodes of planting, growth, proliferation, and finally into the circulatory system. Lymphocyte of circulating in the blood arrived in lymph nodes, out of high endothelial venules (HEVs) of vascular wall, leave the circulation into the lymph nodes, thus realizing the lymphocyte homing. Our previous studies indicated that, chemokine and its receptor CCL21/CCR7 coordination plays an important role in oral squamous cell carcinoma directional cervical lymph node metastasis; HEV like vascular mainly exist in the cancer cells, and closely related to the metastasis and lymph nodes, suggesting that the transformation of HEVs in oral squamous cell carcinoma primary tumors occurs in form and function, and different functional exercise at different stages of oral squamous cell carcinoma: create a transfer before soil for tumor cells to reach the target organ, provide nutritional support for the secondary tumor proliferation. This subject mainly research in oral squamous cell carcinoma by changing the coordination role of chemokines and their receptors are via high endothelial venules in form and function to complete the directional transfer of cervical lymph node, provides a strong basis for cervical lymph node metastasis of oral carcinoma, for the treatment of cervical lymph node metastasis of oral squamous cell carcinoma and provide a new target.

肿瘤细胞与激活淋巴细胞相似都具有较强的迁移能力， 均可向特定靶器官定向募集，并能在淋巴结内定植、生长、大量增殖，最后进入循环系统。血液循环中的淋巴细胞抵达淋巴结后，穿出高内皮微静脉（HEVs） 血管壁，离开血液循环进入淋巴结内，从而实现淋巴细胞归巢。我们前期研究表明，趋化因子及其受体CCL21/CCR7协调作用在口腔鳞癌定向颈淋巴结转移中起到重要作用；HEV样血管主要存在于肿瘤细胞周围，且与淋巴结转移密切相关，提示 HEVs 在口腔鳞癌原发灶内发生了形态和功能的转变，并在口腔鳞癌转移的不同阶段行使不同的功能：为肿瘤细胞到达靶器官创造转移前土壤，为继发肿瘤增殖提供营养支持。本课题主要研究口腔鳞癌细胞通过趋化因子及其受体的协调作用是否经由高内皮微静脉形态和功能的转变完成定向颈淋巴结的转移，为口腔鳞癌颈淋巴结转移的途径提供一项有力的依据，为治疗口腔鳞癌颈淋巴结转移提供一个新的靶点。

近期的研究表明，趋化因子受体CCR7及其配体在多种恶性肿瘤中高表达，与肿瘤迁移侵袭、淋巴结转移及不良预后密切相关。但目前关于CCR7及其配体在OSCC中的作用机制鲜有报告。肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs），亦称癌干细胞或癌症干细胞，是指肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞亚群，在多种肿瘤的发生、发展和复发中起着至关重要的作用。上皮间质转化（Epithelial Mesenchymal Transition, EMT）是指上皮细胞失去极性及细胞间粘附，向间质细胞转化的现象，与恶性肿瘤的侵袭转移密切相关。已知多种细胞因子能诱导肿瘤细胞发生EMT，并增强其化疗耐药性、自我更新能力等干细胞特性。因此，研究趋化因子对EMT和细胞干性的影响机制，对于深入了解OSCC的发生发展机制，寻找新的治疗靶点，优化OSCC的诊疗策略和提高其治疗效果具有重要意义。我们的研究发现：1. CCR7、CCL21在口腔鳞癌组织中的表达量明显高于正常黏膜，而CCL19在口腔鳞癌组织及正常黏膜均无明显表达。CCR7表达量与口腔鳞癌的淋巴结转移、病理分级有关，与肿瘤大小无关；2.外源性CCL21刺激可以增强口腔鳞癌细胞EMT的发生和细胞干性的增强。敲低口腔鳞癌细胞内CCR7的表达后，CCL21对肿瘤细胞EMT、细胞干性的促进作用降低，而过表达口腔鳞癌细胞内的CCR7后，其结果正好相反；3.外源性CCL21刺激口腔鳞癌细胞后，磷酸化的JAK2和STAT3水平增高。使用JAK2/STAT3信号通路抑制剂AG490和CCL21共处理口腔鳞癌细胞，发现由CCL21/CCR7轴导致的EMT、细胞干性改变受到了明显抑制；4.按照肿瘤的体积和重量排序为：正常组（Vector1）>CCR7敲低组（CCR7i）>正常组+顺铂处理（Vector1+Cisplatin）>CCR7敲低组+顺铂处理（CCR7i+Cisplatin）。我们的研究证明了CCL21/CCR7 轴能够增强口腔鳞癌细胞的EMT和细胞干性，这一调控作用通过激活JAK2/STAT3信号通路实现。CCL21/CCR7可能成为口腔鳞状细胞癌预防和治疗的有效靶点。