拮抗高迁移率族蛋白B1对慢性重型乙型肝炎的治疗作用及对调节性T细胞免疫活性的影响

研究证实内毒素血症与调节性T（Treg）细胞均在慢性重型乙型肝炎疾病发生中起着十分重要的作用。本研究拟应用分子生物学技术，通过体外和体内实验，明确高迁移率族蛋白B1（HMGB1）作为晚期炎症介质在慢性重型乙型肝炎发病机制中的作用，以及HMGB1对Treg细胞免疫调节活性的影响，探讨慢性重型乙型肝炎Treg细胞的变化与HMGB1之间的关系，以及HMGB1在慢性重型乙型肝炎疾病临床转归中的作用。观察HMGB1拮抗剂（HMGB1单克隆抗体、丙酮酸乙酯、正丁酸钠、顺铂）在不同的时间点对大鼠慢加急性肝衰竭模型的保护作用，探讨HMGB1拮抗剂对重型肝炎的治疗作用并比较其治疗效果，为寻求新的重型肝炎治疗策略提供理论基础。

慢性乙型重型肝炎的临床病死率高，迄今尚无十分理想的治疗方法。研究证实肠源性内毒素血症在重型肝炎的发生发展中起重要作用。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）作为晚期炎症介质，参与了内毒素血症的发生与发展过程；调节性T（Treg）细胞可维持机体对HBV感染的免疫耐受，而通过控制炎症反应减少重型肝炎的发生。在败血症、烧伤、急性胰腺炎、脑卒中及出血性休克等多种严重疾病的动物模型实验中已证实：HMGB1拮抗剂，如丙酮酸乙酯、正丁酸钠、顺铂等，能改善肝、肾及肠道粘膜的损伤，并能抑制多种促炎症介质的表达。基于上述研究背景，本项目应用了分子生物学技术，通过体外和体内实验，较系统地研究了高迁移率族蛋白B1（HMGB1）作为晚期炎症介质在慢性重型乙型肝炎发病机制中的作用，以及HMGB1对Treg细胞免疫调节活性的影响，探讨了慢性重型乙型肝炎Treg细胞的变化与HMGB1之间的关系，以及HMGB1在慢性重型乙型肝炎疾病转归中的作用。通过观察HMGB1拮抗剂（HMGB1单克隆抗体、丙酮酸乙酯、正丁酸钠、顺铂）在不同的时间点对大鼠慢加急性肝衰竭模型的保护作用，较深入地探讨了不同的HMGB1拮抗剂对重型肝炎的治疗作用及其机制，为寻求新的重型肝炎治疗策略提供理论基础。本项目在研究过程中取得了大量具有科学价值的资料：（1）HMGB1表达的增高及Treg细胞比率的降低在慢性乙型重型肝炎的发病机制中起重要作用，而且HMGB1能抑制Treg细胞的免疫活性。这提示有效抑制HMGB1的表达可通过抑制内毒素血症的发生及增强Treg细胞的免疫活性，在慢性乙型重型肝炎的治疗中发挥作用；（2）HMGB1拮抗剂（HMGB1单克隆抗体、丙酮酸乙酯、正丁酸钠、顺铂）均能通过有效抑制HMGB1的表达，降低TNF-α、IFN-γ等多种促炎症因子的释放，减少肝组织内炎性细胞的浸润，改善肝细胞损伤，降低肠道通透性，减少肠源性内毒素血症，提高存活率，保护肝衰竭大鼠。提示HMGB1拮抗剂可作为严重肝功能损伤的新的潜在治疗药物。本项目截止2013年12月，共发表相关较高质量学术论文10篇，其中SCI收录论文7篇，中华系列论文3篇。