IL-33/ST2信号通路调控T细胞肝内浸润在慢加急性肝衰竭病程进展中的作用和机制研究

The acute on chronic liver failure (ACLF) is a disease in which liver function is severely impaired by a variety of acute triggering factors on the basis of chronic liver disease. The mortality rate of ACLF is extremely high. There is a correlation between the “Danger signal” theory and the immunological damage mechanism of ACLF. It was reported that the damage-associated molecular patterns IL-33 was abnormally expressed in the peripheral blood of patients with ACLF. In previous study, we found that IL-33 expression was increased in the microenvironment of necrotic tissue and the infiltrating T cells in necrotic liver tissue were mainly ST2+ T cells. Via ST2-/- animal model, we found that the IL-33/ST2 pathway was associated with the CD103 and IFN-γ expression. Above results suggested that IL-33 released by necrotic hepatocytes may cause the occurrence of ACLF by enhancing the intrahepatic infiltration of T cells. By using in vitro experiments, clinical specimens and conditional knockout mouse, this study intends to analyze the role and mechanism of IL-33/ST2 signaling pathway in regulating T cell intrahepatic infiltration through CD103 in the progression of ACLF. This study may further clarify the immune mechanism of ACLF and provide a new target for the early diagnosis and treatment of ACLF.

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上由多种急性促发因素导致肝功能急性严重受损的疾病，病死率极高。“危险信号学说”和ACLF发生的免疫损伤机制存在相关性。文献报道危险信号分子IL-33在ACLF患者外周血中存在异常表达，在我们的前期研究中发现坏死组织微环境中IL-33表达升高；进一步研究发现坏死肝组织中ST2+群体主要是T细胞；利用ST2-/-动物模型还发现IL-33/ST2通路与CD103和IFN-γ的表达相关。前期结果提示坏死肝细胞释放的IL-33可能通过增强肝脏内T细胞的浸润导致ACLF的发生。本研究拟利用体外实验、临床标本及条件性基因敲除小鼠，系统分析在ACLF病程进展中IL-33/ST2信号通路通过CD103调控T细胞肝内浸润的作用和机制。该项目的完成将进一步阐明ACLF发生的免疫机制，可能为ACLF的早期预警和治疗提供新靶点。

“危险信号学说”（“Danger hypothesis”）认为除了需要抗原外，损伤相关分子模式（Damage-associated molecular patterns，DAMPs）分子也在免疫反应的发生中起到了非常重要的作用，而该观点与ACLF的发病机制存在相关性，因此分析DAMPs与ACLF的关系可能对ACLF发病机制的阐明具有重要意义。IL-33作为DAMPs的重要分子，在临床研究中已经发现与ACLF的发生发展存在密切的关系，但是坏死肝组织中IL-33的表达与ACLF间的关系未得到系统分析，同时CD8+T细胞作为诱导ACLF发生最重要的免疫细胞，其在ACLF发生过程中与IL-33间的相互关系尚无研究。. 本研究拟利用体外实验、临床标本及条件基因敲除小鼠，系统分析在ACLF病程进展中IL-33/ST2信号通路通过CD103调控T细胞肝内浸润的作用和机制。本研究首先通过细胞模型证实IL-33可以通过转录因子NF-ΚB、JAK1、MYD88以及RUNX3和SMAD3调节CD103以及IFN-γ的表达。其次本研究利用动物模型发现敲除ST2后可以降低ACLF的发生，减少CD8+T细胞的肝内浸润。最后本研究还通过临床标本发现IL-33和sST2可以作为预判人工肝治疗ACLF疗效的生物标志物。. 本项目现已发表标注本基金号的SCI 论文5篇核心期刊1篇，同时还完成撰写并投稿相关论文两篇。完成申请发明专利1项，授权发明专利1项。完成培养博士研究生1名，硕士研究生2名。. 本研究的完成使我们更进一步了解在肝细胞发生坏死时IL-33如何通过T细胞调节免疫应答诱导ACLF的发生，为IL-33调控T细胞提出新的观点，为ACLF的早期预警和免疫治疗提供靶点。