miRNA遗传变异与三阴性乳腺癌易感性的关联研究

三阴性乳腺癌（TNBC），是一类较为常见、但治疗手段有限、预后较差的特殊类型肿瘤，同时也是一类多基因遗传性疾病。miRNA（小分子RNA）是调控基因表达的重要分子，其在多种肿瘤中表达失控，可能是促进肿瘤发生的机制之一。由于miRNA遗传变异与ER、PR、HER-2等重要受体的表达相关，故可能在TNBC的发生与发展上起重要的作用，围绕miRNA遗传变异与TNBC易感性的关系可能成为TNBC研究的热点之一。因此，我们拟在前期工作的基础上，深入研究miRNA遗传变异与TNBC患病风险之间的关系，探讨miRNA功能性遗传多态影响TNBC易感性的可能机制，发现可用于易感人群筛查的分子标志物，从而为临床诊断及个体化治疗方案的选择提供依据。

三阴性乳腺癌是一类侵袭性高、预后差、缺乏有效靶向治疗手段的恶性肿瘤，主要的分子特征是缺乏ER、PR、HER2等基因的表达。而miRNA作为基因表达的重要调控方式，可能在三阴性乳腺癌的发生、发展中发挥关键作用。我们提出假想，miRNA中存在的单核苷酸多态性（SNPs）可能与三阴性乳腺癌的发生相关。为此，在国家自然科学基金的资助下，我们开展了本项研究，发掘与三阴性乳腺癌发生及治疗相关的生物标记物。.我们从miRBase与NCBI等公共数据库中筛选了所有人类已知miRNA的遗传变异，最后在22条miRNA基因中选取了中国汉族人群常见的23个SNPs，进行基因分型研究。选择191例三阴性乳腺癌患者，以192例健康女性为对照，开展病例对照研究，发掘与三阴性乳腺癌发生相关的SNPs。最后发现，在中国汉族人群中所有miRNA基因的常见SNPs均与三阴性乳腺癌的患病风险不相关。该研究结果已经投稿至Plos ONE (PONE-D-12-34896)。.研究中我们还发现，三阴性乳腺癌可能对铂类药物更敏感。我们开展了一项前瞻性随机对照的II期临床研究，对比含铂方案与非铂方案在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中的疗效。入组既往未接受治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，随机接受多西他赛+顺铂（TP）或多西他赛+卡培他滨（TX）的治疗。最后发现，TP组和TX组的有效率分别为63.0%和15.4%，无进展生存期（PFS）为10.9月和4.8月，中位总生存（OS）为32.8月与21.5月，两组除了G3/4胃肠反应和G2/3手足综合症外，其余不良反应相似。该研究提示，晚期三阴性乳腺癌一线化疗中，以顺铂为主的方案疗效优于卡培他滨为主的方案。目前该文章已经被Annals of Oncology接受发表 (doi:10.1093/annonc/mds603)。.此外，以本项目研究结果作为主要科技成果，“恶性肿瘤个体化治疗的临床与基础研究”获得了2011年度中国抗癌协会科技奖二等奖；“评价肿瘤风险与治疗反应的遗传标记物研究及其应用”获得了2012年度北京市科技奖二等奖。