纳米自组装体系用于反义寡核苷酸的靶向传输及显影功能化

如何利用在生物友好环境下自组装形成纳米载体来提高药物的生物利用度、降低毒副作用、提高靶向传输以及体内跟踪是当前自组装体系发展领域的研究热点之一。本项目旨在设计和开发具有自主知识产权的聚电解质/聚乙二醇嵌段聚合物自组装纳米载药体系，研究聚电解质/聚乙二醇嵌段聚合物的结构与负载抗肿瘤生物活性分子类药物反义寡核苷酸效率的关系，为优化纳米载体高分子材料设计提供实验和理论依据；利用融合肽修饰嵌段聚合物，以提高载体进入细胞的能力；通过靶向分子标记赋予载体靶向功能。同时，设计高灵敏度磁共振分子影像探针并标记载体，利用磁共振影像非侵入性跟踪载体在体内的靶向效率和动态分布，从而进一步优化载体设计。

纳米载体是否能高效到达并进入靶点细胞是决定药物传输效率的关键因素之一。在生物体内，由于多种生理和病理环境的错综复杂，对所设计的纳米材料有很大的干扰性，使得体外设计的载体到很难发挥预期的性能。由于得不到重要的体内信息直接反馈，使得优化载体设计很难实现。而通过影像学来观察药物载体在体内的行踪则有望提供一个新的解决途径。磁共振影像可以动态、无损地观察纳米载体在体内的行踪，从而获得载体的靶向、分布等重要信息。在本课题研究中，我们针对纳米载体进行了较为系统的显影功能化，包括采用超顺磁和顺磁性材料的修饰。在研究探索中，分析了载体组装结构与显影效果之间的关系，发现可控团聚结构可以明显提高探针的显影效率。在载体的表面功能化方面，我们课题组优化了阴离子聚合聚乙二醇的合成路线，可以合成出异端官能化且分子量精确控制的聚乙二醇，以用于靶向基团的修饰和纳米载体亲水冠的优化设计。针对目前小分子顺磁性造影剂钆配合物的毒性，我们设计并合成了一系列基于锰元素的新型造影剂。这类造影剂有良好的生物相容性和显影灵敏度，在大鼠体内成像中显出很好的血管对比效果。将这类小分子配体修饰纳米载体，可以进一步提高横向弛豫效能，有助于纳米载体的示踪。在药物传送的实验中，我们选用了siRNA，主要考虑到这类基因药物的特异性、优势以及成药的可能性。所设计的低分子量两亲性聚阳离子双功能载体可以在体外和体内高效转染细胞，同时转染效果可以通过磁共振成像观察，实现了转染的影像可视化。在项目执行期间，本课题组邀请了多位本领域的知名学者访问实验室，此外，负责人多次参加国内外学术会议并做邀请报告。通过该项目的开展，发表 SCI 收录论文 12 篇，申请中国发明专利2项。上述研究为我们在后续课题中进一步开展更加深入系统的载体可视化研究奠定了坚实的基础。