FoxA2调控KATP通道在宫内生长受限子鼠代谢综合征发生中的作用机制研究

Intrauterine growth restriction (IUGR) leads to the development of adulthood metabolic syndrome, which originated from organism insulin resistance and impaired development of the pancreas caused by poor intrauterine growth. The results of our preliminary research funded by the National Natural Science Foundation, indicated that insulin-PI3K signaling pathway was disturbed in the peripheral tissue and hypothalamus of IUGR offspring. Transcription factor FoxA2, the key downstream gene of PI3K pathway, maintains the glucose hemeostasis by regulating feeding behavior and metabolsm in the neurons of the hypothalamus and by promoting differentiation,development and insulin secretion of the pancreas. Based on previous studies, this project will investigate the epigenetic changes in the FoxA2 and target genes and subsequently the electrophysiological changes in the neurons of the hypothalamus, then analyze the effect on feeding behavior and energy expenditure. Meanwhile, this study will explore the epigenetic changes in the FoxA2 and target genes and subsequently the electrophysiological changes in the β cell, then analyze the impact on development and secretory function of islet. Further study will focus on the intervention effect of FoxA2 overexpression. The study above will elucidate the pathogenesis of fetal origins of adult metabolic syndrome, provide the basis of theory and experiment for knowing fetal origins of adult disease further, and for preventing and reducing the occurrence of metabolic syndrome.

宫内生长受限（IUGR）个体成年后代谢综合征的发病率明显增加，其机制在于宫内发育不良造成机体胰岛素抵抗和胰腺发育受损。课题组前期在国家自然基金资助下发现外周组织和下丘脑中胰岛素PI3K信号通路异常。转录因子FoxA2是PI3K信号通路下游的关键基因，它通过下丘脑神经元调节摄食和代谢率以及调控胰腺分化发育和胰岛素分泌共同调控机体血糖稳态。本课题在前期研究基础上，通过体内体外实验系统研究IUGR子代发育成长过程中，下丘脑中FoxA2和靶基因的表观遗传学改变及所引起的神经元电生理学变化对摄食和代谢率影响；以及胰腺中FoxA2和靶基因的表观遗传学改变及所引起的电生理学变化对β细胞发育和分泌功能的影响；探讨FoxA2过表达的干预作用。研究结果有助于深入理解IUGR与代谢综合征的分子联系，为进一步认识胎儿起源的成人疾病，预防和减少代谢综合征的发生提供理论依据和实验基础。

宫内生长受限（IUGR）个体成年后代谢综合征的发病率明显增加，其分子机制在于宫内不良环境的“胎儿编程”效应诱导子代机体持续存在的表观遗传学改变。课题组前期研究发现IUGR子鼠下丘脑组织中调控食欲的多种神经肽的异常和外周组织中胰岛素受体信号通路异常，在此基础上本课题继续采用孕期低蛋白造成的大鼠IUGR模型，研究了宫内生长受限对子鼠下丘脑发育的表观遗传学影响；完成了代谢中枢的改变对摄食行为影响的观察；同时研究了IUGR子代胰腺表观遗传修饰调控因子的变化；采用label-free技术全面分析了IUGR子鼠胰腺蛋白表达谱改变。此外，还进一步研究了宫内生长受限对肝脏的表观遗传修饰调控因子的影响，完成了IUGR子鼠肾脏的蛋白组学分析和表观遗传调控研究工作。研究结果表明宫内生长受限可引起子代下丘脑和外周器官表观遗传修饰调控因子表达异常，这些改变可能是下丘脑和胰腺中未折叠蛋白反应UPR通路异常的机理；同时，IUGR子鼠肾脏初级纤毛相关蛋白及调控的下游Wnt通路的变化可能与组蛋白修饰酶的异常密切相关。本研究揭示了宫内不良发育引起的表观遗传学变化对代谢中枢的进食行为和外周组织的发育和功能影响，从分子水平探讨了IUGR子代代谢综合征高发的机理，为胎儿起源的成人代谢综合征的发病机理和防治研究提供了理论基础。