SIRT1调控未折叠蛋白反应及自噬在宫内生长受限子代代谢综合征发生中的作用机制研究

Intrauterine growth restriction (IUGR) leads to the development of adulthood metabolic syndrome, which originated from organism insulin resistance and impaired development of the pancreas caused by poor intrauterine growth. The results of our preliminary research funded by the National Natural Science Foundation, indicated that the expression of deacetylase Sirtuin1(SIRT1) was disturbed in multiple peripheral tissues of IUGR offspring. NAD+ dependent deacetylase SIRT1 acts as a key factor for the regulation of glucose and lipid metabolism by inhibiting unfolded protein response and inducing autophagy which then impact hepatic insulin sensitivity and development and insulin secretion of the pancreas.Based on previous studies, this project will investigate the epigenetic changes in the SIRT1 and the downstream signaling pathways and subsequent impact on unfolded protein response and autophagy in the hepatic and pancrea, then analyze the impact on hepatic insulin sensitivity and the development and secretory function of β cell. Further study will focus on the intervention effect of SIRT1 overexpression or activator. The study above will elucidate the pathogenesis of fetal origins of adult metabolic syndrome, provide theoretical basis and experiment evidence for further investigation of fetal origins of adult disease, and for preventing and reducing the occurrence of metabolic syndrome.

宫内生长受限（IUGR）可引起成年后代谢综合征发生，其机制在于宫内发育不良造成机体胰岛素抵抗和胰腺发育及功能受损。课题组前期在国家自然基金资助下发现IUGR子代外周组织中NAD+依赖性去乙酰化酶沉默调节蛋白1（Sirtuin1，SIRT1）表达异常。SIRT1是代谢调控的关键基因，它通过抑制未折叠蛋白反应和诱导自噬调控肝脏胰岛素敏感性和胰腺发育和胰岛素分泌从而调节糖脂代谢。本课题在前期研究基础上，通过体内体外实验系统研究IUGR子代发育成长过程中，肝脏和胰腺中SIRT1的表观遗传修饰变化和下游信号通路因子的改变，如何影响未折叠蛋白反应通路和自噬、最终损害肝脏胰岛素敏感性和β细胞发育及分泌功能；探讨SIRT1过表达和激活的干预作用。研究结果有助于深入理解IUGR与代谢综合征的分子联系，为进一步认识胎儿起源的成人疾病，预防和减少代谢综合征的发生提供理论依据和实验基础。

宫内生长受限（IUGR）个体成年后代谢综合征的发病率明显增加，其机理在于宫内不良环境的“胎儿编程”效应引起机体重要代谢器官的发育和功能改变且生后持续存在。本项目研究以孕期低蛋白建立的IUGR大鼠模型为基础，观察IUGR子鼠肝脏代谢参数和病理改变，研究了宫内生长受限子代出生至成年肝脏调控内质网应激的UPR通路的动态变化；进一步采用二代测序技术全面分析了IUGR子鼠肝脏全转录组学的变化，完成了对子代肝脏LncRNA、circRNA和miRNA等非编码RNA的表达谱的初步探讨。同时研究了IUGR子代胰腺UPR通路和自噬调控因子的变化，还在蛋白组学基础上进一步研究了宫内生长受限对子代胰腺脂肪酸氧化代谢的影响。研究结果表明宫内生长受限可引起子代肝脏和胰腺中UPR通路多个因子表达或活性上调，提示宫内营养缺乏激活内质网应激反应，这些改变可能与组蛋白乙酰化酶的异常表达相关；同时IUGR胰腺细胞中过氧化物酶体生成缺陷，多个脂肪酸β氧化的关键酶下调，可能引起胰腺脂肪酸氧化代谢障碍和抗脂毒性降低。本研究揭示了宫内不良发育引起的表观遗传学变化对关键的代谢器官发育和功能影响，从分子水平探讨了IUGR子代易发生代谢综合征的机理，为胎儿起源的成人代谢综合征的发病机理和防治研究提供了理论基础。