KATP 通道调控肠道微循环在复苏后综合征中的作用及分子机制

Postresuscitation syndrome is characterized by systemic ischemia-reperfusion (IR) injury and inflammatory responses. The severity of postresuscitation syndrome determines the prognosis of patients survived from initial cardiopulmonary resuscitation (CPR). Intestine is especially vulnerable to IR injury during postresuscitaiton. Intestinal dysmicrocirculation triggers systemic inflammatory responses. Improving intestinal microcirculation might ameliorate postresuscitation inflammation and increase survival of CPR patients. Our previous study proved the protective effects of KATP channels in heart microcirculatory disorder. However, the effect and mechanism of KATP channels on intestinal microcirculatory changes during postresuscitation have not been revealed. The current study aimed to evaluate the function of different types of KATP channel (sarcKATP and mitoKATP channels) on postresuscitation intestinal microcirculation. In the meanwhile, we would investigate whether KATP channel could modulate the microcirculation through PI3K-PIP2-Akt-eNOS-NO-cGMP-PKG pathway. The outcomes of the present study would benefit the prognosis of CPR and may have a broad clinical application prospect.

复苏后综合征以脏器缺血-再灌注损伤、全身炎症反应为重要特征，其严重程度是决定心肺复苏最终存活率的重要因素。心肺复苏后肠道对缺血-再灌注损伤尤其敏感，肠道微循环障碍可能是触发全身炎症反应的始动因素。改善肠道微循环有望减轻心肺复苏后全身炎症反应、提高存活率。我们前期研究发现KATP通道具有改善心肌微循环的效应，而KATP通道对心肺复苏后肠道微循环的作用和机理目前尚无报道，本课题将在前期研究的基础上，在大鼠心肺复苏模型中进一步探索不同类型KATP通道(sarcKATP和mitoKATP通道)对肠道微循环的影响，并研究其调控PI3K-PIP2-Akt-eNOS-NO-cGMP-PKG信号通路的作用。本项目对改善复苏后综合征、提高心肺复苏预后具有重要的学术价值和广泛的临床应用前景。

在急诊医学领域中，心脏骤停-心肺复苏-复苏后治疗一直是重点研究内容。心肺复苏后肠道对缺血-再灌注损伤尤其敏感，心肺复苏后由肠道损伤的一系列变化可以概括为：心肺复苏后缺血再灌注→肠道微循环障碍→肠内毒素、细菌移位入血→全身炎症反应综合征→复苏后多器官功能不全。因此，深入和全面的了解复苏后肠道微循环障碍发生机制，寻求逆转微循环障碍的治疗靶点，可能能有效减轻心肺复苏重要脏器功能衰竭的发生。本课题组建立标准化的大鼠心脏骤停心肺复苏模型，从KATP 通道调控肠道微循环作用入手，先后主要研究了以下几个内容：1)心肺复苏后肠道微循环障碍和全身炎症反应的相关性； 2)激活KATP 通道可以改善心肺复苏后肠道微循环障碍；3)各亚型 KATP 通道调控微循环、改善心肺复苏后肠道微循环障碍的作用；4) PI3K-Akt-eNOS-NO-cGMP-PKG信号通路参与调节KATP 通道。通过以上研究发现：1.心肺复苏后，肠道微循环障碍、全身炎症反应异常激活、肠道病理损伤明显；2. KATP 通道激活能减轻心肺复苏后肠道微循环障碍，抑制全身炎症反应，调节肠道组织凋亡，提高存活率；3. 两种 KATP 通道（sarcKATP和mitoKATP）都参与肠道微循环调控，并且mitoKATP在心肺复苏后肠道微循环的调节过程中发挥主要作用；4. PI3K-Akt-eNOS-NO-cGMP- PKG信号通路参与调节KATP 通道。本项目对改善复苏后综合征、提高心肺复苏预后具有重要的学术价值和广泛的临床应用前景。本课题组还以此课题的部分研究成果作为研究基础，成果申请并获批了下一个国自然面上项目《HDAC调控复苏综合征中肠道损伤及全身炎症的作用机制研究》。依靠本课题基金的支持先后培养了3名硕士和一名美国Weil危重病学研究院访问学者。