Vps35在帕金森病视网膜神经节细胞变性中的作用和分子机制

Visual dysfunction is a common non-motor symptom in PD patients. However, the exact mechanisms have not been elucidated. Loss of dopaminergic neurons located in the retinal ganglion cells (RGCs) leads to retinal ganglion cells degeneration, which is the important pathologic feature on eyegrounds in PD patients. Vacuolar protein sorting 35 (Vps35) was demonstrated to be expressed in RGCs. Interestingly, there is a correlation between Vps35 genetic defects and PD. Our previous studies showed that the average retinal nerve fiber layer (RNFL), RNFL thickness of C11 quadrant and average macular thickness was significantly thinner than control in early PD patients, moreover, the retinal thickness and macular volume were negatively correlated with H-Y state of PD patient. Based on these observations, we hypothesized that Vps35 may be involved in the retinal ganglion cell degeneration, which caused visual dysfunction in PD patient. To confirm this hypothesis, we will use animal behavior, immunohistochemistry, molecular biology and other techniques to investigate the mechanisms underlying visual dysfunction in PD patient. From this study, Vps35 may be a new target for clinical treatment in PD retinopathy and other degenerative diseases of RGCs.

视觉障碍是PD患者常见的一种非运动症状，确切机制尚未阐明。多巴胺能神经元存在于视网膜神经节细胞(RGCs)内，RGCs变性是帕金森病发生眼底病变的重要病理基础。空泡分选蛋白35(Vps35)主要在RGCs中表达，Vps35 基因缺陷与PD具有临床相关性。我们的前期研究发现，早期PD患者平均视网膜神经纤维层（RNFL）和C11象限RNFL厚度、平均黄斑厚度较正常者明显变薄，黄斑体积减小，PD患者的视网膜厚度及黄斑体积与H-Y分级呈负相关。我们假设Vps35 在PD视网膜中表达障碍，并参与PD视网膜神经节细胞变性的发生而导致PD视觉功能障碍。为证实这一假说，本课题将从在体水平应用动物行为学、免疫组织化学、分子生物学等技术研究PD视觉障碍的发病机制，有望从调控Vps35的角度为PD视网膜病变等RGCs变性疾病的临床治疗提供新的靶点。

视觉障碍是PD患者常见的一种非运动症状，确切机制尚未阐明。多巴胺能神经元存在于视网膜神经节细胞(RGCs)内，RGCs变性是帕金森病发生眼底病变的重要病理基础。空泡分选蛋白35(Vps35)主要在RGCs中表达，Vps35 基因缺陷与PD具有临床相关性。本项目有望从调控Vps35的角度为PD视网膜病变等RGCs变性疾病的临床治疗提供新的靶点。本项目主要研究Vps35的缺失在PD的病程的发生发展中尤其是视网膜病变中的作用及机制，取得的主要研究成果如下：（1）在RGC中Vps35表达减少增加细胞凋亡、抑制细胞增殖、促使线粒体功能降低；并且在RGC中Vps35表达减少抑制PI3K/AKT通路，并激活caspase-3蛋白；(2) 鱼藤酮与MPP+作用于RGC后不能使Vps35蛋白表达发生改变;(3)过表达Vps35对MPP+作用的RGC有线粒体保护作用；褪黑素对MPP+作用的RGC有保护作用;(4)小鼠慢性帕金森模型会引起视网膜VPS35表达降低;(5)VPS35缺乏会引起小鼠运动迟缓，疼痛超敏，视网膜神经节细胞的减少；（6）光谱域光学相干断层扫描（Spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）检查可以检测出PD患者的视网膜形态变化，但只有进入H-Y III期才可能发现。综之，通过细胞、小鼠研究，本研究阐明了Vps35的缺失对于PD发生发展的重要性，提示Vps35对PD治疗靶点具有重要意义。