Sirtuin6启动视网膜神经节细胞变性机制及干预研究

Retinal ganglion cell (RGC) death is the fundamental basis for vision impairment due to glaucoma. However, the underlying molecular mechanisms leading to RGC demise remains largely unknown. Accordingly, no neuroprotective intervention has ever been developed. We have been focusing on RGC neuroprotective strategies, and recent findings suggest that nuclear protein Sirtuin6 is upregulated rapidly upon RGC injury, and its expression promtoes RGC death in vitro. Our findings suggest that Sirtuin6 may serve as the upstream injury signal initiating and orchestrating RGC degeneration. By employing glaucomatous animal models and state-of-art genetic technologies, this proposal aims at determining the role of Sirtuin6 in RGC degeneration, delineating the underlying mechanisms and evaluating the therapeutic potential of targeting Sirtuin6 for RGC protection. Our research project may establish the theoretical basis for therapeutic intervention and vision protection for glaucoma.

视网膜神经节细胞(RGC)变性是青光眼致盲的关键病理基础，其病理机制尚未完全明确，因此RGC神经保护是目前临床治疗青光眼等导致RGC变性的难点和瓶颈。申请人长期聚焦RGC神经保护关键科学问题，新近研究发现，Sirtuin6（Sirt6）表达量在RGC损伤后急剧上升，并在体外实验中证实高表达Sirt6促进RGC变性，提示Sirt6是RGC变性的潜在内源启动因子。本项目在前期研究基础上，拟建立青光眼动物模型，深入研究Sirt6对RGC变性的调控作用及其分子机制，从而明确Sirt6是RGC变性的上游关键调控分子，并探讨靶向Sirt6的RGC保护策略有效性和可行性，为未来青光眼视觉功能保护策略提供潜在分子干预靶点和理论依据。

青光眼是目前世界上最主要的不可逆致盲原因之一，主要特征是视神经萎缩及其导致的视野缺损、进行性视力丧失。在青光眼的发生发展过程中，视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）的轴突损伤影响视觉信号传导，并进一步导致RGC的慢性凋亡，是由青光眼引起视功能退化的关键病理基础。因而，在病理条件下保护RGC是青光眼早期防治的重要瓶颈。本研究围绕RGC保护机制，分别对Sirtuin6，外泌体，caNrf2以及肠道菌群对RGC的保护作用展开研究，发现Sirt6基因在RGC损伤后应激上调表达但不参与调控RGC存活/死亡机制；而外泌体通过miR-18a调节RGC的铁死亡，神经节细胞caNrf2通过上调xCT， bifido下调视网膜NPY及NPY1R的表达，均有促进RGC存活的作用。上述研究成果为RGC的变性死亡提供了新的理论依据，为青光眼等神经退行性疾病的临床转化研究提供合适的干预靶点。发表SCI论文6篇，中文综述1篇，专利2篇，培养博士生3名。