Wnt信号通路相关基因启动子区SNP及DNA甲基化与家族性渗出性玻璃体视网膜病变临床表型调控关系的研究

Familial exudative vitreoretinopathy (FEVR) is a monogenic disorder, characteristic as abnormal development of retinal peripheral vascular. This disease is clinically and genetically heterogeneity. It can vary from mere peripheral nonvascular areas without any clinical manifestations to severe complications at late stages, even the patients have the same gene mutations. Mutations in five known genes, including FZD4, LRP5, TSPAN12, NDP and KIF11 can cause FEVR. The four genes of FZD4, LRP5，TSPAN12 and NDP can form a complex and participate in the Wnt pathway, which plays an important role in oular vasculogenesis. Epigenetic mechanisms influence gene expression and function without modification of the base sequence of DNA and play a role in the pathogenesis of major human diseases. DNA methylation is one of the important mechanisms in eukaryotic DNA. Based on the previous work of genetic analysis of FEVR, we plan to reveal the relationship between FEVR phenotype, the single neocleotide polymorphism (SNP) of four known Wnt related FEVR genes and DNA methylation. And we also plan to to identify the contribution of DNA methylation with the potential relative genes to Wnt pathway by investgating into close FEVR siblings by MeDIP-chip.

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy, FEVR)是一种遗传性视网膜周边血管发育异常的疾病，具有明显的遗传异质性和表型异质性。目前的研究已鉴定了五个FEVR致病基因，其中四个基因（FZD4、LRP5、NDP和TSPAN12）在Wnt信号通路上，但这四个基因不能解释FEVR表型异质性的问题。基因的表达除决定于遗传学信息之外，还决定于表观遗传学信息，DNA甲基化在真核生物基因表达调控中起着重要作用。本研究拟在前期FEVR遗传学研究的基础上，进一步研究FEVR已知致病基因启动子区SNP及DNA甲基化与FEVR临床表现严重程度的相关性，并通过对患病兄弟姐妹的全基因组范围内DNA甲基化的检测，进一步研究DNA甲基化与Wnt信号传导途径及临床表现的相关性，从表观遗传学角度进一步认识FEVR的发病调控机制。

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy, FEVR)是一种遗传性视网膜血管发育异常的疾病，具有明显的遗传异质性和表型异质性。目前约50%的患者能够检测到致病基因突变，已知的FEVR致病基因，如FZD4、LRP5、NDP和TSPAN12等与Wnt信号通路有关，但尚不能解释FEVR表型异质性的问题。基因的表达除决定于遗传学信息之外，还决定于表观遗传学信息，DNA甲基化在真核生物基因表达调控中起着重要作用。本研究对FEVR的临床和遗传异质性开展系列研究，发现了一个新的FEVR致病候选基因DLG1；报道了FEVR致病基因的拷贝数变异与FEVR的相关性；在此基础上，进一步研究FEVR已知致病基因启动子区SNP及DNA甲基化与FEVR临床表现严重程度的相关性，我们通过测量FZD4启动子区21个CpG位点的甲基化水平，发现了6个具有统计学意义的CpG位点，为FEVR临床不完全外显的研究提供了新思路。同时本项目还针对FEVR的流行病学和临床治疗做了相应的研究。本研究共发表相关学术论文14篇，并多次在国内外学术大会上交流。