家族性渗出性玻璃体视网膜病变Wnt信号通路新的关键基因识别及功能研究

Familial exudative vitreoretinopathy (FEVR) is a set of abnormity of vitreous and retina. So far, there is no effective method for FEVR disease prevention or control. FEVR is a genetic eye disease and four FEVR disease-causing genes have been identified. These four genes are all belong to the WNT signaling pathway and they can only explain less than 50% of the cases' pathogenesis.We speculate that there exists new disease genes causing FEVR in samples with no known mutation identified.In order to discover and identify novel FEVR disease genes, we have recruited 78 FEVR pedigrees and 63 sporadic cases. Besides, we have already sequenced 109 samples using whole exome sequencing method and screended 4 known FEVR genes in these samples. On this basis, we propose to: 1)identify new FEVR disease-causing genes, 2) proceed to functional studies of candidate genes using cytology luciferase report method and zebrafish animal models.This proposed research will shed light onto the molecular mechanism of FEVR and provide valuable information for FEVR's genetic diagnosis and therapy development.

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy, FEVR) 是一组遗传性视网膜周边血管发育异常的眼病，目前尚无有效的早期防治手段。迄今为止鉴定了4个FEVR致病基因，它们均在Wnt信号通路上，这4个基因仅能解释不足50%的中国人群FEVR发病，我们推测没有检测到已知基因突变的家系，尚存在新的FEVR致病基因导致FEVR发病。为了寻找新的致病基因，我们收集了78个FEVR家系和63个散发病例，并对其中的109个样本进行了全外显子组测序和已知基因突变筛查。本课题拟在此基础上，对外显子组测序结果进行深入分析，对排除已知FEVR基因突变的家系，重点鉴定识别Wnt信号通路新的致病基因，并通过体外细胞学实验和构建斑马鱼动物模型研究基因功能。此项研究将为FEVR的基因诊断提供有价值的信息，有助于FEVR疾病机理和治疗研究。

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy, FEVR) 是一种遗传性视网膜周边血管发育异常的疾病。临床症状异质性明显，从无症状到致盲，发病年龄以婴幼儿为主，无早期有效的治疗方法。目前发现有5个基因（NDP，FZD4，LRP5, TSPAN12和KIF11）的突变可以引起FEVR，其中4个基因可形成一个复合体（Complex）参与Wnt相关的信号调节。但已知4个FEVR基因上的突变只能解释不足50%的FEVR病例，4个在 Wnt信号通路上，我们推测没有检测到已知基因突变的家系，尚存在新的 FEVR 致病基因导致 FEVR 发病。为了寻找新的致病基因，我们收集了305例FEVR样本，并对185例样本进行了已知基因靶向测序，120例进行了全外显子组测序，并进行了已知基因突变筛查。对外显子组测序结果进行深入分析，对排除已知 FEVR 基因突变的家系，筛选鉴定到两个 Wnt信号通路新的致病基因，并通过体外细胞学实验验证，已构建小鼠动物模型在鉴定动物表型。