家族性渗出性玻璃体视网膜病变遗传修饰基因的鉴定及功能研究

Familial exudative vitreoretinopathy (FEVR) is a monogenic disorder, characterized by abnormal development of retinal peripheral vasculature. Mutations in six genes can cause this disease. Four of these six genes can form a complex and participate the Wnt pathway. This disease is of clinical and genetical heterogeneity, and most of cases are infants or children. The same mutation in their parents always causes very light phenotype. There is no effective treatment for this disease yet. We speculate that there exist new genetic modifiers causing FEVR within families with phenotype heterogeneity. In order to discover and identify novel FEVR genetic modifiers, we have recruited FEVR pedigrees and done mutation screening. We selected 100 pedigrees, detected FEVE genes’mutations, and did whole exome sequencing to discover FEVR modifiers. We plan to identify the genetic modifiers for the families and perform functional studies in vitro (using biochemistry and cell biology methods) and in vivo (using mouse models).

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（Familial exudative vitreoretinopathy, FEVR)是一种遗传性视网膜周边血管发育异常的疾病。迄今为止鉴定了6个FEVR致病基因，其中4个基因NDP, FZD4, LRP5和TSPAN12在Wnt信号通路上。FEVR基因相同突变在同一家系中的临床症状异质性明显，发病年龄以婴幼儿为主，无早期的有效治疗方法。我们推测在FEVR家系中，尚存在新的修饰基因，导致其临床表型异质性。为寻找FEVR的修饰基因，我们收集了FEVR家系进行突变筛查，并对其中筛查到已知基因突变的100个家系进行了全外显子组测序和数据分析。本项目拟研究在此基础上鉴定的FEVR修饰基因，联合FZD4, LRP5和TSPAN12， 研究其对Wnt信号通路的影响，通过体内和体外实验研究其功能，探索其分子机制和调节FEVR表型的疾病机理。

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy, FEVR)是一种遗传性视网膜血管发育异常疾病。FEVR存在临床异质性和遗传异质性，约50%的患者能够检测到致病基因突变，拥有同一个致病突变的患者临床表型也可完全不同，该病无早期有效的治疗方法，是小儿致盲的主要原因。本项目从临床和基础多个层面进行研究，首次提出了FEVR存在单眼发病的病例，并总结了临床型-基因型的关系。此外，还分析了双基因突变的FEVR病例，发现双基因突变比单基因突变的患者病情更重。我们首次提出了FEVR孔源性网脱环扎手术的指征和预后。基础科研方面，首次发现了CTNNA1基因为FEVR相关的基因，并通过多种小鼠模型以及详尽严谨的数据证实了CTNNA1突变能够引起Wnt信号通路异常激活，从而导致视网膜血管发育异常，产生FEVR类似表型。我们还发现一个新的FEVR致病候选基因DLG1，扩大了已知基因FZD4的突变谱，报道了5个新的CNV变异，以及详细研究了KIF11的一个点突变的致病机制。总共发表相关学术论文30篇，并多次在国内外学术大会上交流。相关成果已应用于临床诊断和基因检测，并已应用于产前诊断基因平台的建设。此项工作的开展对于防盲致盲，优生优育将有着重要的意义。