非经典数学方法建立医药品联合毒性预测模型的研究

水体中活性医药成分（APIs）残留的潜在影响是公众健康优先考虑的问题之一，定量预测其联合毒性，是发展符合真实环境下更加快速和廉价评价技术的基础。鉴于目前研究主要集中在普通工业化学品的单一毒性和发展传统联合毒性效应分类上，对混合物特别是医药品类的联合毒性效应预测研究较少，本课题选择胺类、苯酚类和酸酯类12种常见APIs，研究同类和类别间不同组分多元体系对发光菌的联合毒性规律；针对CA、IA等方法应用局限性，从相关概念的数学内涵和混合组分毒性作用方式（MOA）的界定入手，判断MOA是否为联合毒性预测的前提条件；研究非经典数学应用于QSAR的集成方法，不单纯依赖MOA，克服其信息缺乏或难以获得的限制，建立通用性强的APIs联合毒性预测模型。该方法为研究医药品对其它受试生物联合毒性作用规律提供理论基础，为发展我国医药类物质环境安全与风险评价和其它环境优先污染物的控制与管理提供科学依据。

医药品残留对生态环境的潜在影响已成为新型污染物环境安全评价的热点问题。针对目前研究主要集中在普通工业化学品单一毒性和联合毒性效应分类上，对混合物特别是医药品类的联合毒性效应预测研究较少，基于分析了阿司匹林、阿奇霉素、三氯生、喹诺酮类、有机磷类以及芳香族化合物等广泛使用的化学品对发光菌、蝌蚪、鱼的单一和联合毒性，开展了毒性作用机制甄别、联合毒性预测、环境风险等级评价等方面研究工作。.　　1）阐述了毒性作用模式MOA相关概念的数学内涵。在无背离模式、协同/拮抗模式、依赖剂量-水平模式、依赖剂量-比率模式等情形下，分析和预测了广泛使用的芳香族化合物对发光菌的联合毒性作用。通过选用高斯隶属函数及Z-型隶属函数，分别得到模糊相似矩阵和模糊非相似矩阵，基于分子结构性质并结合模糊数学方法获得了联合毒性预测模型，对具有不完全相似作用方式的混合体系具有较好的预测能力。2）提出了应用受试生物毒性终点的急、慢性毒性比值ACR预测化学品毒性作用机制MOA的新方法。若医药品ACR数值越小，则其MOA会由特异反应性毒性作用模式过渡成为麻醉性毒性作用模式；已有数据显示，大部分医药品毒性作用机制为麻醉性毒性。结合ACR快速甄别MOA，可在一定程度上解除联合毒性预测模型受混合物组分毒性作用方式影响的局限性，提高联合毒性预测模型的稳健型。3）探索了信息不完备情况下构建医药品联合毒性预测模型的新方法。鉴于在化学品与毒性机制隶属关系不明确的条件下，现有的模型对联合毒性数据的容错能力差。为了有效地分析和处理不完备信息，并从中揭示和发现潜在的规律，初步探索应用粗糙集理论构建不同医药品联合毒性预测模型。4）总结了优先医药品环境风险评估策略。根据常用医药品对不同食物链水生生物包括小球藻、发光菌、大型蚤、孔雀鱼的影响分析，毒性作用规律随着生物链等级的升高，生物对医药品的耐受程度升高。引入归一化因子进入风险商模型，获得了标化风险商值，一定程度上消除了不同食物链生物等级的影响，可用于直接判断外源性污染物进入环境的风险等级，有效提高对大数据的科学管理，实现对优先药品环境风险的快速筛查。5）获得了有关前处理、风险评价和污染防治方法的授权专利多项。.　　研发预测联合毒性及其作用机制方法，可减少实验生物数量和降低昂贵实验费用，更有助于预防和控制化学品所导致的环境污染，也将有助于我国化学品的进出口企业的能力建设和发展。