纳米颗粒呼吸毒性的机理研究及一体化预测模型的建立

With the rapid development of nanotechnology, an increasing number of nanoparticles are entering the environment in which the human being lives. This has caused increasing worries about the potential negative effects of nanoparticles on human health. A thorough mechanistic understanding of the interactions between nanoparticles and organisms is crucial to predicting and assessing the biological toxicity of nanoparticles. This mechanistic understanding is also of great practical importance in developing standards and regulations relevant to the nano-industry. Among the many possible pathways through which nanoparticles could enter a human body, inhalation through the respiratory system is the major one. Therefore, this proposed project will focus on the process of nanoparticle inhalation and deposition in the respiratory system, as well as their diffusion through the tissue of respiratory system. A substantial research work has been undertook prior to this proposal. This project will extend the research by thorough investigations on the mechanisms of nanoparticle transport through the air, nanoparticle deposition on the airway surface and nanoparticle diffusion through the tissue. An integrated predictive model will be established based on the research outcomes of this project. The newly proposed integrated model will be capable of describing and predicting the whole process of nanoparticle inhalation, transport, deposition and diffusion. This new model will also be further developed in the future into a numerical tool which is ready for use in assessing the biological toxicity of nanoparticles and assisting in risk assessment of human health due to inhalation of nanoparticles. Finally, this research will lay a substantial foundation on which the standards and regulations relevant to the nano-industry could be recommended.

随着纳米科技的快速发展，越来越多的纳米颗粒正在进入人们赖以生存的环境，纳米颗粒对人体健康的潜在威胁正引起人们越来越多的担忧。深入研究纳米颗粒与生物体相互作用的机理，实现纳米颗粒生物安全性的可预测性并建立有效的评价机制，对于保证纳米科技产业的健康发展和社会稳定具有重要的理论意义和现实意义。鉴于呼吸系统是纳米颗粒进入人体的主要途径之一，课题组提出了综合研究纳米颗粒从外部环境吸入呼吸道，在呼吸道表面沉积以及在呼吸道机体组织内扩散的新思路，并开展了大量的前期工作。本项目就是在前期研究的基础上将没有深入研究的问题及研究中发现的新问题进一步深入下去，拟对纳米颗粒在呼吸道气流、粘膜及机体组织中的运动、沉积、扩散及迁移的机理进行深入研究，并根据有关研究成果建立能够准确描述上述过程的一体化理论模型，为纳米颗粒生物毒性的评估提供可直接应用的工具，同时也为今后相关标准及法规的制定奠定必要的理论和实践基础。

呼吸道是人体暴露于大气颗粒污染物的主要途径，研究纳米级颗粒物从外部环境经口鼻进入人体，并在人体呼吸道各部沉积，进而扩散至肌体组织各部的过程，对于深入理解纳米级颗粒污染物的生物毒性和致病机理，进而开发有效的防范措施和制定相关的医疗卫生预案具有十分积极的意义。本项目以此为目标，通过清华大学与国家纳米颗粒中心的强强联合，采用实验测试和数值模拟相结合的办法，有针对性地开展了一系列的研究工作，取得了丰硕的研究成果。实验方面，课题组首先完成了纳米颗粒物的现场气溶胶监测评价研究，包括金属线切加工厂纳米气溶胶监测与呼吸暴露安全性评价和针对打印机释放的纳米颗粒研究其扩散及迁移规律。然后，研究了纳米颗粒物呼吸系统暴露后的机体内分布与毒性产生机理，包括（i）碳纳米管呼吸系统暴露大鼠后的脏器分布及产生亚慢性毒性损伤机理；（ii）评价呼吸系统暴露纳米银后的脏器分布及安全性暴露阈值；（iii）以及深入揭示纳米颗粒物性状与毒性效应之间的关系。根据以上成果，建立了毒理学效应评价指标与发展安全性评价技术，包括（i）内质网应激早期安全性评价方法的建立及在纳米毒理学研究中的应用；（ii）体外发展高通量分析方法为体内呼吸毒性机理研究提供理论数据支撑。理论及数值研究方面，课题组对实验动物和人体上呼吸道内的纳米级颗粒物输送和沉积模式进行了深入的对比研究，为将经由实验动物产生的研究结果应用于人体提供了依据。课题组还对采用先进的三维展开方法实现了预测结果的直观可视化，进而在此基础上对肌体内纳米颗粒的迁移扩散过程进行了理论描述。最后，结合上述研究成果和前期已经建立的纳米颗粒呼吸模型，课题组最终建立了纳米颗粒呼吸毒性的一体化预测模型。该模型能够实现大气纳米颗粒从外部环境到生物肌体组织的全程疏运的精确预测，为今后制定相关法规和医疗预案提供了可靠的理论和实施依据。