MOF在急性髓系白血病中的表观调控作用及机制研究

Acute myeloid leukemia (AML) is the most common hematological malignancy. The pathogenesis of AML is extremely complicated, and researchers found that the acute leukemia occurrence, development, treatment effect and prognosis are relevant with epigenetics. MOF is a typical histone acetyltransferase that specifically acetylates histone H4K16, thereby promoting gene transcription. MOF plays a major role in many tumors and also is involved in the blood disorders. MOF also has the capacity to regulate various histone modifications in cells and may be an important regulator of histone modification. This project is planned to explore the MOF expression in different AML types, indicating the alterations of histone H4K16, H2AK119, H2BK34 and histone H3K4 H3K27 methylation and on the regulation mechanism of target gene expression. By studying in MOF-knocked down mouse model and AML cell lines, we can verify the role and significance of MOF in the initiation, progression and treatment of AML as a whole. This study will improve our understanding of the biological function of MOF in AML, revealing the epigenetical pathogenesis of acute leukemia, finding some new clues for the early leukemia diagnosis and gene targeting therapy.

急性髓系白血病 (AML) 是成人最多见的血液系统恶性肿瘤。研究发现，表观遗传学异常是AML发生发展的重要分子机制。MOF是一种典型的组蛋白乙酰化转移酶，能特异性乙酰化组蛋白H4K16，调控多种组蛋白修饰，与众多肿瘤包括血液系统肿瘤的发生密切相关。本课题研究不同AML分型中MOF的表达情况，通过特异性敲除MOF的小鼠及AML细胞系，系统研究AML中H4K16乙酰化、H2AK119泛素化、H2BK34泛素化、H3K4甲基化、H3K27甲基化等表观遗传学修饰的改变；研究MOF缺失导致的造血干细胞增殖与分化能力的变化，及伴随的骨髓微环境改变；进一步验证MOF在AML发生发展中的调控作用，并在其调控通路中寻找小分子抑制剂。本研究将理清MOF在AML发生中的表观调控作用，阐明造血干细胞的增殖及分化过程中的表观遗传学网络，寻找以MOF为核心的表观遗传学调控通路中新的治疗靶点。

急性髓系白血病（Acute Myeloid leukemia，AML）是一种常见的白血病，也是成年人中发病率最高的白血病，总体预后非常不理想。近年来，针对AML表观遗传机制的药物越来越受到重视。已经有多种针对表观遗传机制的药物被用于治疗AML，这些药物产生了一定疗效，但仍存在一定缺点，因此研究AML的表观遗传调控仍有很大进步空间。MOF（Males Absent on the First，MOF）又称KAT8或MYST1，是一种组蛋白乙酰转移酶，在多种肿瘤的发生发展中都具有重要作用，然而，其在急性髓系白血病（AML）中的作用仍然知之甚少，在这项研究中，我们阐明了MOF在AML中调节DNMT3A表达量的作用机制，MOF通过诱导了DNMT3A的泛素化降解，使AML表现出类似DNMT3A缺失的特征，提高了对蒽环类药物的耐药性，但与此同时，这种机制使其对雷帕霉素的耐药性降低，我们的结果阐明了 MOF 在AML中的作用方式，并由此为治疗AML提供了新的策略。