IL-23/Th17通路基因及其交互作用与银屑病易感性研究

银屑病是一种常见的自身免疫性皮肤病，遗传学揭示其由多个微效基因与环境共同作用导致，基因交互作用在发病中起重要作用。IL23/Th17是近年来新发现的自身免疫疾病发病机制信号通路。国外已报道IL23/Th17通路多个基因与银屑病易感性相关。本课题组已成功完成首个汉族人银屑病全基因组关联分析（GWAS），建立了大样本量汉族人银屑病遗传数据库，否定了国外已报道的银屑病易感基因IL23R与汉族人银屑病相关，但提示IL17A、IL12RB1等与汉族人银屑病可能相关，证实种族异质性存在。据此推断，IL23/Th17通路可能存在汉族人银屑病易感基因，且可能存在基因间交互作用。本研究拟在大样本量中通过关联分析、单倍型构建、条件回归等，鉴定IL23/Th17通路汉族人银屑病易感基因，构建银屑病危险单倍型，发现基因间交互作用，为汉族人银屑病的发病机制、诊断和预测提供重要理论依据。

银屑病是一种常见自身免疫性、慢性炎症性皮肤病，IL23/Th17通路被证实与其密切相关，但其在银屑病遗传易感性中的作用及机制并不清晰。在青年基金资助下，本课题组采用数据挖掘的方式，对汉族人银屑病全基因组基因分型数据进行深入分析，并在大样本量独立病例对照样本中进行验证，对IL23/Th17通路基因在银屑病遗传学发病机制作用开展了探索性研究，勾划了该通路基因在银屑病发病机制中的作用网络。. 发现位于IL12B、IL21和TNF基因的3个基因变异与汉族人银屑病发病风险呈显著性相关；发现1个三维基因－基因交互作用（IL21、CCR4和TNF）在汉族人银屑病发病过程中起作用；发现6个基因在银屑病发病过程中存在6个二维基因－基因交互作用（IL12B×HLA-C，LCE×HLA-C, IL12RB1×CCR4，IL22×CCR4，IL12RB1×IL6和ERAP1×HLA-C）；鉴定出2个基因－环境交互作用（TNIP1/ANXA6基因与饮酒，CSMD1基因与吸烟）与汉族人银屑病发病相关；发现IL23/Th17信号通路多个微弱常见变异对银屑病发病风险存在合并效应。. 此外，在青年基金的资助下，有效拓展了银屑病的遗传易感性研究范畴。初步绘制出银屑病的多基因遗传结构及其特点，发现常见变异可以解释34.9％银屑病的易患性；发现HLA—C／HLA－B是汉族人银屑病和白癜风的共同易感基因；发现MHC区域存在多个汉族人银屑病和精神分裂症的共同易感信号，不仅有效诠释了银屑病的免疫遗传结构，还在一定程度上解释了银屑病与精神分裂症共患的临床现象；领导开展了国际上最大的银屑病全基因组关联荟萃分析，发现银屑病4个新的易感基因。. 本课题组初步建立了汉族人银屑病IL23/Th17通路易感基因及基因相互作用网络；研究结果对阐明IL23/Th17通路在银屑病发病中的作用，开展银屑病发病风险预测、疾病干预和药物靶标筛查具有重要科学意义。. 项目实施期间，先后在Brit J Dermatol、J Dermatol Sci和J Eur Acad Dermatol Vener发表7篇相关SCI论文，累计影响因子22.331, 待发表论文3篇；协助培养博士生1名，硕士生2名；项目主持人获国家留学基金项目支持赴美开展合作研究。2013年，本项目的深入研究获国家自然科学基金青年面上连续项目资助。