IL-23/Th17细胞通路相关基因与炎症性肠病遗传易感性的关系

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是公认的复杂难治性疾病，其病因不明，多认为与环境、免疫和遗传等因素有关。近年来欧美国家发现IBD的易感基因，由于种族差异，至今未发现与我国IBD相关。大量研究表明Th17细胞介导的免疫反应在IBD 的发病中起重要作用。欧美国家发现的易感基因中有大部分基因参与Th17细胞活化。该项目拟采用中高通量飞行质谱法、TaqMan探针和基因测序等方法，在我国开展大样本的IBD患者和正常对照者IL-23/Th17细胞通路相关基因（IL-12B、STAT3、JAK2、IL-10、IL-22、IL-26）多态性检测，研究基因型与IBD临床表型、危险因素、病理特征、治疗效果、预后的相关性，旨在寻找我国IBD易感基因，为我国IBD的基因诊断、疗效评价、预防咨询提供服务，为我国IBD的病因确定和基因治疗奠定基础。

IL-23/Th17细胞通路在炎症性肠病（IBD）的发病中具有重要作用。本研究首先从局部和系统水平上探讨中国IBD患者IL-12p40，TL1A，JAK2和IL-23R的mRNA和蛋白表达水平。结果表明，溃疡性结肠炎（UC）患者IL-12p40和TL1A的mRNA表达较对照组增加。活动性UC患者IL-12p40和TL1A的血清水平增加，尤其多见于病程短于1.25年和疾病初始阶段的患者。这种血清水平的改变与其基因型无关。同时，UC和克罗恩病（CD）患者的JAK2和IL-23R的mRNA和蛋白表达水平均增加。SR1001是一种无毒副作用的RORγt配体，通过抑制Th17细胞的分化，进而抑制自身免疫性小鼠模型的临床严重程度。苦参碱是一种生物碱，广泛应用于古老的中国。然而，它们对IBD的作用仍然不清楚。我们也评估了SR1001和matrine对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠肠道炎症和IL-23/Th17细胞通路的作用。我们建立DSS诱导的结肠炎模型，并评价SR1001和matrine治疗后的小鼠体重、DAI评分、结肠长度和组织学评分改变。通过实时定量PCR检测肠粘膜和脾脏IL-17，IL-23R，JAK2，STAT3和IL-22的mRNA表达水平，ELISA和western blot检测IL-17，TNF-α，IL-23R，RORγt，JAK2，p-JAK2，STAT3 和 p-STAT3蛋白表达水平。研究发现SR1001和苦参碱能够改善结肠炎小鼠体重的减轻、DAI评分、结肠长度改变和HE评分，降低IL-17，IL-23R和JAK2的mRNA表达水平，增加IL-22的mRNA表达水平，抑制IL-23R，RORγt和JAK2蛋白表达及p-JAK2和p-STAT3活化。因此，SR1001和matrine减少了IL-23/Th17细胞通路相关基因的表达水平，可能成为IBD治疗的新型候选因子。