促甲状腺激素（TSH)在动脉粥样硬化中的作用及机制

甲状腺功能减退增加了动脉粥样硬化（AS）发生的危险，持续的亚临床甲状腺功能减退（仅TSH升高，而甲状腺素水平正常）亦伴血清中致动脉粥样硬化脂质的改变。TSH受体存在于甲状腺外的许多组织，TSH可在这些组织发挥病理生理作用。本项目承担人前期研究表明TSH可直接作用于肝细胞，增加HMG-CoA还原酶表达，升高血清总胆固醇水平，这是引起AS的独立危险因素。现已证明血管内皮细胞和平滑肌细胞表达TSH受体。.本研究拟通过原代培养动脉内皮细胞和平滑肌细胞、完全切除大鼠甲状腺建立甲减动物模型和甲状腺功能减退患者临床资料分析三方面系统性研究TSH是否可直接作用于动脉内皮细胞和平滑肌细胞，引起内皮细胞功能和结构改变，导致平滑肌细胞增殖，促进AS的发生。因此本课题是我们前期研究的拓展和深入，是对甲状腺功能减退，尤其是亚临床甲状腺功能减退患者发生AS，引起心血管疾病发生机制的更进一步探讨。

近年来研究表明,甲状腺功能减退与动脉粥样硬化心血管疾病之间存在明显相关性。目前认为甲状腺功能减退时甲状腺激素水平降低，打破了原有的脂质代谢的平衡状态，从而导致了动脉粥样硬化的发生。如Asvotd等研究发现甲状腺功能减退时由于甲状腺激素水平降低引起了高胆固醇血症，尤其以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为主从而导致动脉粥样硬化的发生。亦有大型流行病调查研究显示亚临床甲状腺功能减退（Subclinical hypothyroidism，SCH）患者心血管事件发生率及由此造成的死亡率增加，且有大量研究表明持续的亚临床甲状腺功能减退亦伴血清中致动脉粥样硬化脂质的改变，即总胆固醇(TC)、LDL-C增高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。.由于SCH是甲减的早期阶段,甲状腺素水平在正常范围,而TSH高于正常,我们推测TSH可能在SCH与心血管风险的关系中发挥重要作用。因此，本研究通过建立甲减大鼠模型、收集甲减患者临床资料及进行细胞研究将三者系统的结合起来，探讨TSH独立于甲状腺素的作用外促动脉粥样硬化发生的机制，进一步完善甲状腺功能减退引起动脉粥样硬化的机制，尤其是亚临床甲状腺功能减退引起动脉粥样硬化的潜在机制；是对甲状腺功能减退，尤其是亚临床甲状腺功能减退患者发生动脉粥样硬化，引起心血管疾病的发生机制更深入的探讨。.本研究通过动物实验、临床实验及细胞研究将三方面系统的结合起来，采用分子生物学方法证明了在甲状腺功能减退时TSH独立于甲状腺素引起动脉粥样硬化；TSH不仅可以引起内皮细胞功能改变，导致平滑肌细胞增殖，还可以通过减少脂肪因子等内在作用而诱导内皮功能紊乱，促进动脉粥样硬化的发生；揭示了甲状腺功能减退尤其是亚临床甲状腺功能减退引起动脉粥样硬化的潜在机制。.本研究结果进一步揭示TSH的甲状腺外作用，尤其是TSH对心血管疾病的发生发展提供了新的病理和临床证据；为以内皮细胞及平滑肌细胞作为TSH受体为作用靶点的治疗提供了依据；为通过调节脂肪因子来预防甲状腺功能减退导致动脉粥样硬化风险提供了理论基础，发现了甲状腺功能减退与动脉粥样硬化关系的一条新的途径。本研究为甲状腺功能减退，尤其是亚临床甲状腺功能减退患者发生动脉粥样硬化，提供了新的理论证据，对早期发现和早期治疗甲状腺功能减退患者，预防心血管事件的发生发展提供理论依据。