促甲状腺激素（TSH）对心脏舒缩功能影响的研究

Cardiac systolic and diastolic dysfunction can occur on patients with hypothyroidism (HT)and subclinical hypothyroidism (SCH). SCH is characterized by increased serum TSH concentration in the presence of normal levels of serum T4 and T3. It assumes that TSH plays roles in cardiac systolic and diastolic dysfunction. It is well known that TSH receptor(TSHR)exists in a variety of extrathyroidal tissues and cells. In addition, many evidences have emerged to describe the pathophysiological actions of TSHR in those various tissues. Our previous studies have demonstrated that the liver, endothelial and smooth muscle cells expressed TSHR protein. Most importantly,the presence of TSHR have been documented in cardiac myocytes. The aim of the present study is to investigate the effects of TSH on protein activity and expression in cardiac tissue and myocytes,as well as the function of cardiac systolic and diastolic. By culturing cardiac myocytes and establishing animal models of hypothyroidism, clinical researches can be conducted to find the changes of cardiac systolic and diastolic dysfunction in patients with TH and SCH, and the roles of serum TSH levels on cardiac systolic and diastolic function. Therefore, this project is the expanding and deepening of previous studies. This study may explore the effects of TSH on extrathyroidal tissues and cells. Besides,it can be a futher discussion about the mechanisms of the occurrence and development of cardiovascular disease caused by HT and SCH patiens with cardiac systolic or diastolic dysfunction.

甲状腺功能减退（HT）和亚临床甲状腺功能减退（SCH）患者均可发生心脏舒缩功能障碍。而在SCH中仅有促甲状腺素（TSH）升高，甲状腺素水平正常，推测TSH在心脏舒缩功能障碍发生中可能发挥一定的作用。 甲状腺外的许多组织及细胞都存在TSH受体，TSH可通过受体结合在这些组织细胞发挥病理生理作用。本课题组的前期研究表明TSH在肝脏,内皮和平滑肌细胞上发挥一定作用。目前已有证据表明心肌细胞上也存在TSH受体表达。 本课题拟通过培养心肌细胞、完全摘除大鼠甲状腺等方法建立甲减动物模型，研究TSH对心肌细胞、心肌组织相关舒缩蛋白活性及表达、心脏舒缩功能的影响，以及对HT患者心脏舒缩功能的临床研究，探讨TSH对心脏舒缩功能影响的作用及机制。 因此，本课题是我们前期研究的拓展和深入，是对TSH的甲状腺外作用进一步研究，是对HT，尤其是SCH患者出现心脏舒缩功能障碍、引起心血管疾病发生发展机制的进一步探讨。

国内外临床研究表明，亚临床甲状腺功能减退（简称，亚甲减）与心脏舒缩功能异常存在明显的相关性，亚甲减是甲减的亚临床或早期阶段, 促甲状腺激素（TSH）高于正常,而甲状腺激素水平正常，推测TSH可能在亚甲减患者心功能减退发生发展中发挥重要作用。因此，本课题通过体内体外及临床研究探讨TSH与心功能减退发生的关系及机制。..本研究在体外实验中通过培养原代大鼠心肌细胞，采用外源性TSH干预的方法完成了TSH对心肌细胞相关收缩与舒张蛋白活性及表达影响的研究，结果表明：TSH受体在心肌细胞膜上表达；高浓度及长时间TSH作用于心肌细胞膜上的TSH受体，可明显下调serca2a蛋白的表达（与对照组相比表达量48小时可下降54.56%，P<0.001）。在体内实验中，通过他巴唑灌胃建立了亚甲减大鼠动物模型，发现TSH可下调心肌serca2a，Ryr2的表达（与对照组相比表达量分别下降29.34%和30%，P<0.05）；在心肌病理切片中发现，长期高浓度TSH的作用，可使得心肌细胞形态异常，结构排列紊乱；对大鼠心室内压、心率的检测证明TSH与心功能减弱相关。在临床研究中，收集2015-2017年就诊于甘肃省人民医院的甲减、亚临床甲减患者及健康体检者的资料，通过统计分析发现:亚甲减组与甲减组患者胆固醇、甘油三酯、CK、AST明显高于正常组（P<0.05）;在心肌结构参数中RVAW、RVOT、LV、LVPW、IVS组间相比未见明显异常。本研究还发现TSH可调控脂肪细胞因子在心肌组织中的表达与生成，如：趋化素（Chemerin）、脂联素（Adiponectin）和肿瘤坏死因子（TNF-α），这些因子的变化间接影响了心功能减退的发生发展。..该研究结果提示当出现亚临床甲减时，随着TSH的浓度增加以及病程的延长，可出现心肌收缩与舒张功能相关蛋白表达下降，引起心脏舒缩功能异常。为亚临床甲状腺功能减退患者临床上早诊断、早治疗提供理论依据。