DDAH基因修饰内皮祖细胞加速血管损伤后再内皮化进程的研究

冠心病患者内皮祖细胞（EPC）功能降低是影响支架植入后内皮修复和导致再狭窄的重要原因。近期发现冠心病患者内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制物非对称二甲基精氨酸（ADMA）增高与EPC功能降低密切相关，二甲基精氨酸-二甲胺水解酶（DDAH）是体内代谢ADMA的关键酶，它在与动脉粥样硬化有关的疾病中功能降低而导致ADMA增高，两者的消长密切影响心血管系统的功能状态。本项目拟用DDAH基因修饰EPC，观察EPC高表达DDAH后对ADMA损伤的抑制作用以及DDAH对EPC功能的影响。在球囊损伤加持续灌注外源性ADMA的裸鼠模型上，进一步观察移植DDAH基因修饰的hEPC对血管的再内皮化及内膜增生的影响。探讨DDAH/ADMA系统与EPC功能改变之间的关系。本研究将有助于揭示EPC功能损伤的机制，并为再狭窄的防治提供新的思路。

冠心病患者内皮祖细胞（EPC）功能降低是影响支架植入后内皮修复和导致再狭窄的重要原因。既往研究表明冠心病患者内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制物非对称二甲基精氨酸（ADMA）增高与EPC 功能降低密切相关，二甲基精氨酸-二甲胺水解酶（DDAH）是体内代谢ADMA 的关键酶，它在与动脉粥样硬化有关的疾病中功能降低而导致ADMA 增高，两者的消长密切影响心血管系统的功能状态。由于目前尚无干预DDAH/ADMA系统的有效药物，因此，我们通过调节EPC中DDAH的表达来验证ADMA对EPC功能以及血管损伤后再内皮化的影响，本项目的结果表明：DDAH高表达的EPC能明显对抗外源性ADMA的损伤作用，与无DDAH基因修饰的EPC比较，迁移、黏附及增殖能力明显增强，而凋亡及衰老进程明显延迟；在颈动脉球囊损伤加高浓度外源性ADMA的大鼠模型中，尾静脉注射DDAH高表达EPC组较注射无基因修饰的EPC组的受损血管再内皮化进程明显加速，内膜增生明显抑制，而血浆ADMA水平明显下降。因此，本研究确证了通过DDAH基因修饰是降低ADMA是增强EPC功能、加速血管损伤后再内皮化进程的有效途径，为再狭窄的防治提供了新的思路。