miR-33通过靶向“HIF-1α/VEGF”轴抑制黑色素瘤侵袭转移的分子机制研究

前期通过生物信息学及预实验得到miR-33通过靶向"HIF1-α/VEGF"轴抑制黑色素瘤增殖,获得了原创性成果。本课题1.以miR-33高表达和低表达黑色素瘤细胞及相对应移植瘤和转移瘤为模型，分别在细胞和动物水平观察miR-33沉默表达或过度表达对黑色素瘤细胞血管生成和上皮间质转化等侵袭转移相关生物学功能的影响；2.进一步确定miR-33通过"HIF1α/VEGF"轴调控黑色素瘤的侵袭转移；3.以肿瘤相关基因芯片和基因转染/干扰、信号通路活化/抑制等技术筛选并确定miR-33通过"HIF-1α/VEGF"轴调控侵袭转移的相关信号通路及关键靶分子；4.以高通量组织芯片在大量临床标本中确定miR33/HIF1α/VEGF/信号关键靶分子表达在诊断和预后监测及复发预测中的意义，为黑色素瘤诊断和治疗寻找新的靶标，并形成黑色素瘤转化医学的良好研究模式。

本研究紧扣黑色素瘤恶性程度极高，黑色素瘤侵袭转移是患者治疗失败和导致死亡主要原因这一临床命题，原创性的证实了miR-33a在黑色素瘤患者组织标本中呈低表达，发生转移的患者组织中表达量更低；对黑色素瘤细胞进行检测发现miR-33a也呈低表达，并且转移侵袭能力强的细胞表达量更低，体内外实验证实低侵袭力细胞株中下调miR-33a可显著增强黑色素瘤细胞增殖、侵袭和转移能力；相反地，高侵袭能力细胞株中过表达miR-33a可明显抑制黑色素瘤细胞增殖、侵袭和转移能力。首次预测并成功证实HIF-1a为miR-33a的直接靶基因，在miR-33a抑制黑色素瘤细胞侵袭转移过程中起到重要作用；并对miR-33a/HIF-1a/VEGF调控轴与黑色素瘤侵袭转移机制之间的关系进行深层次探索。在本项目资助下，我们的直接研究及拓展研究共发表SCI论文3篇；为临床上黑色素瘤分子靶向治疗药物的研发及临床应用提供了新的理论依据和新思路。该项目在理论上具有前沿性和创新性，在临床上具有一定实用性及开发潜能。