自噬在马兜铃酸诱导肾小管上皮细胞损伤中的作用

虽然马兜铃酸（AA）的肾毒性已得到证实，但并非所有摄入含AA中草药者均出现马兜铃酸肾病（AAN）。自噬作为多种应激状况下细胞启动的溶酶体依赖性降解途径，具有保护细胞和维持生存的功能。我们研究发现：低剂量AA刺激后，肾小管上皮细胞出现异常形态的线粒体以及线粒体自噬，自噬现象早于细胞凋亡发生。然而自噬是否能逆转AA介导的细胞损伤并成为决定AAN易感性的内在机制之一目前尚不清楚。我们假设AA作用的剂量、持续时间以及AA诱导细胞损伤后自噬启动的时机和水平是AAN发生和发展与否的重要因素。本项目拟通过细胞和动物实验，探讨自噬对AA诱导肾小管上皮细胞损伤的影响以及其在AAN进展中的作用，试图从细胞自身稳定机制角度揭示AAN易感及发病机制，为早期干预与治疗AAN提供新的思路和靶点；并从中医理论角度，阐明机体遭遇"药毒外邪"侵袭时奋起抗邪的"正气"内涵，为中医"邪正盛衰"病机理论的现代诠释提供依据。

本项目已完成研究计划。我们的研究结果发现:1.AAI诱导肾小管上皮细胞早期发生自噬，并通过抗凋亡效应在早期细胞损伤中发挥保护作用。AAI诱导的自噬部分由ERK1/2通路所介导。2.体内研究证实AAs可诱导小鼠肾小管上皮细胞发生自噬，通过减轻线粒体凋亡，在损伤早期发挥保护作用，但晚期大量自噬性细胞死亡加重了AAI持续诱导的肾脏损伤。3.AA诱导的急性肾损伤与肾组织Nrf2活性受损相关，BARD可显著减轻由AA诱导的这种急性肾损伤。BARD可能通过激活Nrf2信号通路及上调Nrf2下游靶基因来发挥这种肾脏保护作用。4.在大鼠AAN中存在小管上皮细胞凋亡及再生不良，线粒体形态改变及功能异常伴随始终。5.体外研究证明AAІ呈剂量及时间依赖性诱导NRK-52E细胞线粒体损伤、细胞凋亡及增殖障碍。综上所述，本研究揭示了自噬适时启动以应对AA介导的肾小管上皮细胞损伤，AA介导肾小管上皮细胞损伤不同阶段自噬水平存在差异，其效应对AAN的发生发展产生不同的影响。本项目目前已发表论著3篇，均为SCI收录论文；综述1篇。1篇摘要参加国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病大会（WCN）进行壁报交流， 1篇摘要参加中华肾脏病年会，被评为优秀壁报。已投Toxicology和Apotosis各1篇，目前均处于返修状态。2篇论文正在整理并撰写。