TRB3调节PML-RARα介导急性粒细胞性白血病的作用和机制

Acute myelogenous leukemia (AML) is a common type of myeloid hematopoietic malignancies, and most AML-M3 cases are characterized by the formation of the PML-RARα fusion protein which is resulted with t(15;17) translocation. Previous studies indicated that TRB3 expression was limited to liver tissue. We found that TRB3 expression was enhanced in AML cells and silencing of TRB3 induced differentiation and apoptosis of AML cells. Leukemia initiation and progression are associated with autophogy with unclear mechanism. The previous studies have implicated the autophagy-lysosome pathway as the main mechanism involved in therapy-induced PML-RARα degradation. Here we report that isotopic expression of TRB3 inhibited autophagy and TRB3 physically interacted with PML-RARα in AML cells. Hence, we intend to confirm the role of TRB3 in AML progression and whether the TRB3/PML-RARα interaction inhibit autophagy-dependent PML-RARα degradation. We next investigate the interacting domain of TRB3/PML-RARα and screen short α-helical segments to interrupt TRB3/PML-RARα interaction. We will evaluate whether treatment of α-helical peptides inhibit AML cell progression in vitro and in vivo. Our study will provide novel insights into understanding of TRB3 in the regulation of leukemia progression, and will provide theoretical and experimental data for the new anti-AML drugs discovery.

急性粒细胞性白血病（AML）是一类髓系造血细胞常见的恶性肿瘤，AML特异性T（15，17）染色体发生易位产生的融合蛋白PML-RARα是AML-M3发病的罪魁祸首。研究表明TRB3在正常组织中局限表达于肝脏，我们发现TRB3高表达于AML细胞，干扰TRB3表达增加AML的细胞分化和凋亡能力。自噬活性变化参与AML发生、发展过程，PML-RARα通过自噬途径进行降解。我们发现TRB3在肿瘤细胞内发挥抑制自噬的功能，并且与PML-RARα存在相互作用。本项目拟进一步确认TRB3在AML疾病进展中的作用，明确TRB3/PML-RARα相互作用是否稳定PML-RARα。我们还将根据TRB3/PML-RARα相互作用结构域筛选抑制其相互作用的α螺旋肽，观察该α螺旋肽是否具有抑制AML的作用。本研究将有助于我们深入理解TRB3参与AML发展的分子机制，为开发新的治疗AML的辅助药物提供理论和实验依据。

急性早幼粒细胞白血病（APL）是由原癌蛋白PML-RARa诱发的白血病亚型，具有发病凶险、早期死亡率高的特点。临床广泛采用的维甲酸和砷剂联合治疗方案虽能明显改善疾病预后，但治疗的毒副作用及部分患者存在耐药、复发的现象，敦促研究人员进一步探索APL的发病机制、寻找潜在的治疗方案。假性激酶Tribbles同源蛋白（TRIB1、TRIB2和TRIB3）可通过扮演应激反应感受器的角色，连接代谢应激因素参与炎症疾病和肿瘤的发生发展。TRIB1/2作为原癌蛋白促进白血病的发病及其分子机制研究已被逐步阐明，但TRIB3与白血病之间的关系却鲜有提及。该研究首次报道APL患者骨髓组织高表达TRIB3，并且TRIB3表达量与APL疾病进展以及治疗的耐受呈正相关。使用三转基因小鼠模型，该研究进一步证明TRIB3参与PML-RARa诱发的APL发病和疾病进展。近年来，蛋白质质量控制（Protein quality control）是肿瘤领域的研究热点之一。蛋白质质量控制失调促进肿瘤发生和发展。基于以上研究，我们进一步发现APL细胞中高表达TRIB3通过与PML-RARa发生相互作用，抑制PML-RARa的苏木化、泛素化和降解，维持PML-RARa原癌蛋白的功能。该项目通过筛选得到可靶向结合TRIB3的先导化合物，该先导物可以解除TRIB3与PML-RARa之间的相互作用，加速PML-RARa的降解，恢复PML核小体的数量，而且该嵌合分子在细胞和整体动物水平均显示出抗APL作用。该工作目前发表在国际顶级学术期刊Cancer Cell (IF=27.407)杂志，杂志同期发表该领域专家对这一工作的述评，高度评价这一工作在APL领域所作出的贡献。本团队于2017年5月还受邀在Oncotarget和Mol Cell Oncol杂志撰写评论文章，进一步扩大了该研究成果的影响力。