FSH/FSHR-UCP1调控白色脂肪米色化的作用及机制研究

Menopause-associated lipid change is a common healthy problem in postmenopausal women，and gives various worse influences on subsequent health and quality of life. The role of follicle stimulating hormone levels (FSH) in various diseases has received more attention, and it has been reported that FSH enhances the differentiation and maturation of white adipocyte through FSHR. In our previous study, we first found that blocking FSH / FSHR action using anti-FSH antibody can inhibit the accumulation of white fat and promote the formation of beige adipocytes in animals, and may be regulated through UCP1. We hypothesize that FSH may regulate beige fat recruitment and activation directly. To confirm this hypothesis, we will carry out in vivo and in vitro researches with different cell lines induction and differentiation of primary cell. We will clarify the regulation mechanism of FSH on lipid metabolism from molecular mechanism --- cell function --- organ --- animal metabolism. By this study，we could establish the basic principle of anti-obesity and metabolism-disorder in physio-pathologic progress from novel insights of FSH／FSH receptor in postmenopausal women．

女性绝经后内分泌激素紊乱导致的肥胖对女性健康及生活质量的影响日趋严重，成为绝经女性不容忽视的重要健康问题。绝经后卵泡刺激素水平（FSH）上升在各种疾病中的作用愈发受到关注。研究表明，FSH促进白色脂肪细胞分化，导致肥胖。我们在前期研究中发现：采用抗FSH抗体阻断FSH/FSHR通路后，可抑制动物体内白色脂肪的堆积，并促进米色脂肪细胞的生成，且该作用是通过对UCP1的调控来实现。因此，我们推测：FSH可能通过直接调控米色脂肪的招募与激活，进而影响脂质代谢。为证实这一假说，我们将通过体内与体外实验方法，进行FSH调控白色脂肪米色化的研究，分别从分子机制---细胞功能---组织水平---动物代谢四个层次，阐明FSH调控脂肪代谢的机制，为我们治疗以及预防绝经后脂质代谢紊乱和抵抗肥胖奠定科学基础。

绝经后机体高水平卵泡刺激素（FSH）能诱发一系列代谢疾病，其中包括肥胖、骨质疏松与炎症。课题组以项目任务书为指导原则和基础，完成了FSH在脂肪代谢和骨代谢中的作用研究，并探索通过阻断FSH/FSHR通路治疗这一系列疾病。我们的研究发现；①FSH能促进脂肪细胞的分化与脂肪的蓄积，还能通过调控UCP1的表达来实现调节白色脂肪/米色脂肪之间的转分化，这一过程与FSH对能量代谢相关；②发现FSH在骨质疏松症致病机理中新的作用：除了促进破骨细胞分化与功能，加剧骨吸收，还能调控骨髓基质干细胞的分化方向，促进其向成脂肪细胞分化，抑制向成骨细胞分化，导致骨形成减少；③FSH可促进口腔炎症相关疾病的发生发展，增加炎症因子的释放，加速牙周组织的破坏。我们通过设计合成FSH中和抗体，以此阻断FSH的生物学作用。研究表明：抑制FSH不仅可以有效降低内脏脂肪和皮下脂肪组织，促进白色脂肪米色化，增加能量代谢，而且也可以抑制骨吸收和促进骨形成，从而防治骨质疏松，对某些与内脏肥胖有关的代谢综合征，以及对口腔中炎症因子引起的并发症也能提供有益的治疗。因此，FSH抗体有望成为同时预防肥胖、骨质疏松与口腔炎症的潜在药物，为降低骨质疏松及其骨折、代谢综合征和心血管病的患病风险提供新的途径。我们的研究揭示了FSH是如何在低雌激素的情况下，促进肥胖、骨质疏松和口腔炎症疾病发生发展的，并且提出通过采用FSH阻断抗体从而抑制和延缓这些疾病进程，而且提示我们可用一种药物同时治疗多种老年性疾病，为将来开发药物提供了理论基础。