纳米材料与血浆蛋白相互作用的物理机理及调控策略研究

A deep understanding of the interaction between nanomaterials and plasma proteins is of great importance to better use of nanomaterials in biomedicine. Although there have been many systematical experimental works about the effect of plasma proteins on the bio-behaviors of nanomaterials, the physical mechanism of the nanomaterials-plasma proteins interaction, especially the dynamics of the adsorption of plasma proteins onto the nanomaterials surface and its controllable mechanism, is still largely unknown. In this project, from the point of thermostatic and kinetic view, we will combine all-atom and coarse-grained molecular simulations to reveal the molecular mechanism of the interaction between nanomaterials and different plasma proteins under different biological microenvironments. In addition, the external and inherent factors that can affect the adsorption of plasma proteins onto the nanomaterials and the conformational change of protein structures will be discussed in detail. Besides, we will try to control the adsorption behaviors of plasma proteins by tuning the physicochemical properties of nanomaterials. Further, by combining with the experimental researchers, the optimal design strategy for nanomaterials to accurately control the bio-behaviors of nanomaterials will be given. The successful completion of this project will provide useful explanation and basis on the experimental phenomena, and may shed light on the physical design of novel nanomaterials in drug delivery and bio-imaging.

深入理解纳米材料与血浆蛋白间的相互作用对纳米材料在生物医药等领域的广泛应用有着极为重要的意义。尽管目前实验上对血浆蛋白影响纳米材料的生物学行为已有较为深入的研究，但是纳米材料与血浆蛋白相互作用的物理机理，尤其是血浆蛋白在纳米材料表面的吸附动力学及其调控机制，迄今尚不清楚。本项目通过结合全原子和粗粒化分子模拟，在不同生物微环境下，从热力学、动力学角度揭示出纳米材料与不同血浆蛋白间相互作用的分子机理，弄清影响各类血浆蛋白在纳米材料表面吸附及其构象变化的内在和外在因素；并进一步通过改变纳米材料的物理化学性质，控制不同血浆蛋白在纳米材料表面的吸附行为。同时，通过与实验合作，对纳米材料进行优化设计，并精确调控纳米材料的生物学行为。期望通过本项目的研究，对已有的实验现象给出更为深入的解释，为药物输运和生物成像中新型纳米材料的物理设计提供有意义的指导。

深入理解纳米材料与血浆蛋白间相互作用的物理机制是物理、生物、化学、医学、材料等交叉领域中极其重要的科学问题。本项目以纳米材料与血浆蛋白为主要研究对象，利用跨尺度分子模拟方法（部分结果与实验合作），揭示了纳米材料与血浆蛋白相互作用的微观机理，并给出了精确调控血浆蛋白在纳米材料表面吸附行为的策略——结合理论模拟与实验，我们阐明了纳米材料表面疏水基团可通过范德华作用诱导免疫球蛋白二级结构有序-无序转变，但不改变载脂蛋白二级结构，从而提出了一种可以有效操控纳米材料表面蛋白冠成分的简单方法，并从分子、细胞和组织层次揭示了纳米材料表面修饰对其在生物体内代谢影响的内在机理；借鉴蛋白冠调控思想，我们提出了一种新的增强纳米粒子靶向肿瘤细胞的方法，通过在纳米粒子表面非共价修饰非特异性的“保护性”聚合物，大幅降低正常细胞对纳米粒子的摄取效率，而对癌细胞摄取纳米粒子效率影响不大，从而同时实现纳米材料的高靶向性和低毒性；结合模拟与实验，我们提出一种对高亲和力识别生物分子富集的物理策略，并揭示了该策略的内在物理机制；通过耗散粒子动力学模拟方法，分别提出一种可区分正常细胞和癌细胞的新方法和一种调控纳米粒子细胞吸收行为的新策略。此外，考虑到最新的新冠疫情需求，我们还深入研究了新冠病毒（天然纳米粒子）与血浆蛋白相互作用的物理机制——通过全原子模拟，发现新冠病毒刺突蛋白可通过静电作用结合到载脂蛋白，导致载脂蛋白二级结构发生显著变化并造成其活性位点暴露，从而更易被特定细胞表面的低密度脂蛋白受体结合；另外，我们还发现在奥密克戎变异株中，68%的抗体结合能力明显下降，从而极大促进其免疫逃离能力。最后，根据国内外的最新研究进展，还探索了生物大分子自组装的内在机理。研究结果将为纳米材料在生物医学领域的广泛应用提供新的启示和指导。